La artritis reumatoide es una enfermedad crónica sistémica de predominio articular; desde que se inició la utilización habitual de los medicamentos biológicos, la eficacia del arsenal terapéutico de que disponemos para esta enfermedad se incrementó extraordinariamente, cambiando su pronóstico; sin embargo, existe un grupo de pacientes (20-25%) que no responden adecuadamente a ninguno de los agentes biológicos disponibles. Se acepta que los diferentes agentes biológicos actúan sobre un paso específico en los mecanismos de inicio y perpetuación de la inflamación en la artritis reumatoide (p. ej., mediante el bloqueo del factor de necrosis tumoral o de la interleucina 6). El papel de cada uno de estos pasos varía en cada paciente, y en una importante minoría no funciona adecuadamente ninguna de las estrategias disponible.
En esta situación se perfila una nueva estrategia: el desarrollo de las llamadas «pequeñas moléculas» dirigidas contra mediadores comunes en el proceso inflamatorio. Es el caso de las moléculas existentes, tofacitinib (aprobado por la FDA y por la Agencia Europea del Medicamento) y baricitinib (aprobado por la Agencia Europea del Medicamento), que son inhibidores de la janus-quinasa (JAK). La activación de las JAK por citoquinas que se unen a la célula conduce a la activación de factores de trascripción (STAT) y a la respuesta de la célula. Mediante la inhibición de la vía JAK-STAT conseguimos que la célula no responda a las citoquinas inflamatorias del medio, con la ventaja de que es una vía común a las diferentes citoquinas. Baricitinib (2 o 4 mg/día) se asocia a una mejoría clínica e inhibición de la progresión radiográfica del daño articular en pacientes con artritis reumatoide y una respuesta inadecuada o intolerancia a fármacos de síntesis convencionales.
El trabajo de Emery et al. consiste en un ensayo clínico en fase III, con un seguimiento previsto de 12 semanas (aunque se continuó durante 24 semanas), con asignación aleatoria: 228 pacientes recibían placebo, 229 baricitinib 2 mg/día, y 227 baricitinib 4 mg/día (siempre en toma única). El 73% de los pacientes mantenía el tratamiento con metotrexato, pero sin una respuesta adecuada, mientras que el resto no toleraba los fármacos sintéticos modificadores de la enfermedad.
Las variables de resultado más relevantes que eligieron los autores fueron el cuestionario de salud general (HAQ-DI), la evaluación de la actividad de la enfermedad por parte del paciente, la evaluación del dolor por parte del paciente, la fatiga asociada a la enfermedad (FACIT-F) y la calidad de vida (SF-36 y EuroQol 5-D).
A las 12 semanas los autores encontraron una mejoría en el grupo de pacientes en tratamiento con baricitinib, que se mantenía a las 24 semanas. En la semana 12 la mejoría era mayor en el grupo de pacientes en tratamiento con 4 mg/día de baricitinib; sin embargo, a las 24 semanas ambos grupos resultaban superponibles. Se encontró una mejora en el HAQ-DI en el 54% de los pacientes en tratamiento con placebo, en el 69% de los pacientes en tratamiento con baricitinib 2 mg/día, y en el 64% de los tratados con baricitinib 4 mg/día. El dolor evaluado por el paciente sobre 100 puntos, mejoró en 15,6 con placebo, en 25,4 con baricitinib 2 mg/día, y en 23,4 con baricitinib 4 mg/día. Igualmente, la calidad de vida, medida con cualquiera de las escalas, mejoró significativamente en los grupos en tratamiento con baricitinib respecto a placebo.
El grupo de pequeñas moléculas (tofacitinib, baricitinib) está abriendo una nueva ventana terapéutica en la artritis reumatoide; sin embargo, el lugar que ocupará, sobre todo en comparación con los agentes biológico, dependerá de ciertos factores clínicos, como la seguridad a largo plazo y del balance coste-beneficio, en un marco de recursos limitados.
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