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Actualización en vacunas frente al papiloma humano

Objetivos de aprendizaje

- ¿Cuál es la relación entre el virus del papiloma humano y el cáncer de cuello uterino?

- ¿Qué otros factores intervienen en esta relación?

- ¿Existe prevención primaria del cáncer de cuello de útero?

- ¿Cómo y cuándo vacunar frente al virus del papiloma humano?

 

Introducción

En los años cuarenta del siglo XX y gracias a un hallazgo casual que fue correctamente interpretado, Papanicolaou descubrió el uso de la citología como arma de diagnóstico precoz del cáncer de cuello de útero (CCU), también llamado cáncer de cérvix.

El CCU causa 850 muertes cada año en España, lo que supone el 7% del total de cáncer de las mujeres españolas. Ocho de cada 100.000 españolas mueren anualmente por este cáncer.

En la década de los noventa, el CCU se relacionó con el virus del papiloma humano (VPH)1. La infección persistente por ciertos genotipos del VPH y el posterior desarrollo del CCU han sido ampliamente investigados. Estudios de diferentes tipos (virológicos, moleculares, clínicos y epidemiológicos)2 han permitido concluir que el CCU es una secuela de una infección no resuelta por distintos genotipos oncogénicos del VPH3,4. Está establecido que el VPH es una causa necesaria/obligatoria pero insuficiente por sí sola para desarrollar dicha neoplasia. Es decir, no hay cáncer sin infección, pero se precisan otros factores para desarrollar un CCU.

El descubrimiento de esta relación entre virus y neoplasia ha permitido desarrollar una nueva arma, la vacunación, para prevenir la infección frente a los genotipos oncogénicos más prevalentes del VPH y proteger a la población del CCU.

El virus del papiloma humano

El VPH es un virus ADN del que se conocen más de 120 genotipos, de los cuales 40 infectan el trato genital y 12 provocan cáncer. No es posible desarrollar CCU, ni escamoso ni glandular, en ausencia del VPH. El CCU está causado por subtipos de VPH de alto riesgo. Es el tercer cáncer más común entre las mujeres, y más del 85% de los casos se dan en países en vías de desarrollo5.

En relación con su patogenia oncológica, los genotipos de VPH se clasifican en de alto o bajo riesgo, siendo los de alto riesgo más comunes el 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 y 58. Los genotipos VPH 16 y 18 (figura 1) provocan la mayoría de carcinomas de cuello uterino, vagina, vulva, ano y pene, así como el 41-67% de las lesiones cervicales de alto grado (HSIL, CIN-2, CIN-3, CIS) y el 16-32% de las de bajo grado (LSIL, CIN-1). Sin embargo, y aunque los CCU causados por los tipos 16 y 18 son los más frecuentes a cualquier edad, la proporción va declinando con los años6. Las mujeres con cáncer cervical invasivo relacionado con los genotipos 16, 18 y 45 son más jóvenes que las que presentan otros tipos de VPH. Los VPH 6 y 11 de bajo riesgo producen un elevado porcentaje de displasias cervicales leves y más del 90% de las verrugas genitales o condilomas.

La infección por el VPH es la infección de transmisión sexual más común entre las mujeres. Afecta a las mucosas del cuello uterino, la vagina y la vulva. La prevalencia de la infección es máxima en mujeres jóvenes sexualmente activas y disminuye con la edad. Al año de iniciar las relaciones sexuales, 4 de cada 10 mujeres son VPH positivas, y a los dos años lo son 6 de cada 10. Se calcula que el 80% de la población mundial sufrirá un episodio de infección por VPH a lo largo de su vida7. En España, a partir de los 30-35 años se estima que el 3% de la población general será portadora crónica del VPH, lo que implica un alto riesgo de desarrollar CCU. La prevalencia aumenta de nuevo alrededor de los 50 años, debido a nuevos contactos o al envejecimiento del sistema inmunitario, que permite la expresión de infecciones latentes hasta entonces indetectables8.

En los hombres la infección se localiza en el ano y el pene. También puede colonizar la orofaringe. Los datos disponibles sugieren que el epitelio del pene puede ser menos receptivo a la infección por los tipos de VPH de alto riesgo.

La duración de la infección es determinante para la propagación de una enfermedad de transmisión sexual. La mayoría de infecciones por el VPH son transitorias y asintomáticas. Aproximadamente el 70% de las mujeres infectadas negativizan el ADN del VPH en 1 año y hasta el 91% lo hacen en 2 años. La duración media de las infecciones nuevas es de 8 meses. Se cree que el desarrollo gradual de una respuesta inmunitaria eficaz es el mecanismo más probable para el aclaramiento del ADN del VPH (figura 2). Sin embargo, las infecciones causadas por los tipos de alto riesgo persisten durante más tiempo. Existen cofactores medioambientales (anticonceptivos hormonales, tabaco, paridad y coinfección con otras enfermedades de transmisión sexual), cofactores del virus (infección por tipos específicos, coinfección con otros tipos de VPH, carga viral...) y cofactores del huésped que intervienen en el proceso patológico.

Impacto en España9

La prevalencia de la infección por VPH en España es una de las más bajas del mundo: se estima que es del 1,7% en la población femenina10 y del 10-17% entre las mujeres que acuden a centros asistenciales. Los genotipos más habituales son el 16, el 31 y el 18. En 2008, la International Agency for Research on Cancer (IARC) calculó la incidencia de CCU en 1.948 casos nuevos por año (8,2 por cada 100.000 mujeres), con tendencia a aumentar seguramente debido a los cambios socioculturales que han modificado la probabilidad de infección por VPH.

En hombres, los datos sobre prevalencia son escasos, aunque la incidencia media acumulada a lo largo de la vida en heterosexuales de 18 a 44 años se acerca al 65%, y al 50% la prevalencia de los de alto riesgo. En homosexuales y bisexuales las prevalencias son mayores. La duración media de la infección suele situarse entre 4 y 5 meses, sin diferencias entre alto o bajo riesgo.

Vacunas frente al VPH11

En el año 2007 se comercializaron las primeras dos vacunas profilácticas frente al VPH. Su objetivo a corto-medio plazo es prevenir las lesiones precursoras del CCU, especialmente de la considerada necesaria: el CIN-3. No son factibles estudios que tengan como objetivo final la prevención del cáncer cervical invasivo, ya que se precisarían unos 20 años de observación, y no resultaría ético dejar evolucionar las lesiones de alto grado cuando las guías clínicas actuales recomiendan su tratamiento y es muy alta la frecuencia de progresión hacia la neoplasia.

La entrada en los calendarios vacunales ha sido recomendada por diferentes organismos sanitarios e implantada de diversas formas en cada uno de los países donde se administra12. En España, el 10 de octubre de 2007, el Pleno del Consejo Interterritorial ratificó el acuerdo de la Comisión de Salud Pública del Sistema Nacional de Salud, en el que se instaba a incluir la vacuna frente al VPH en una única cohorte de niñas entre los 11 y los 14 años a finales de 2010, en función de las necesidades, prioridades y logística de los programas de vacunación de cada comunidad autónoma y de la disponibilidad de vacunas13.

Ambas vacunas utilizan la proteína L1 del virus, formando las llamadas partículas similares a virus (VLP). Esta proteína es tipo-específica. Aunque las dos vacunas están dirigidas a la prevención primaria frente al CCU, presentan diferencias en su composición. Una contiene VLP de tipos 16 y 18, y la otra contiene cuatro tipos de VLP: 16, 18, 6 y 11. Las vacunas disponibles en la actualidad previenen la infección por los genotipos de alto riesgo oncogénico 16 y 18, y mediante la protección cruzada, parcialmente del 31 y del 45. Las dos vacunas comercializadas son:

•Gardasil®, de Sanofi Pasteur MSD. Está compuesta por VLP de los tipos oncogénicos 16 y 18, y también incorpora los tipos 6 y 11, asociados a condilomas o verrugas genitales. Está adyuvada con hidrofosfato de aluminio amorfo.

•Cervarix® de Glaxo SmithKline. Está compuesta por VLP de los tipos 16 y 18, y adyuvada con ASO4 (compuesto de aluminio).

Inmunogenicidad y eficacia

Ambas vacunas presentan una eficacia muy alta, casi del 100%, para la prevención de la infección frente a los tipos de VPH que producen displasia cervical. Ofrecen una protección eficaz y duradera frente a la infección por los VPH de alto grado 16 y 18. La vacuna se administra por vía intramuscular en tres dosis de 0,5 mL durante 1 año. Los datos sobre eficacia, inmunogenicidad y seguridad sólo son aplicables a este régimen. La eficacia en mujeres sin infección previa es del 100% frente a CIN 2-3 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 92,9-100) relacionados con los VPH 16 y 18, y en el caso de la vacuna tetravalente, también frente a verru­gas (IC del 95%: 93,7-100). No es tan evidente frente a la neoplasia vulvar (IC del 95%: 41,4-100) o vaginal (IC del 95%: 0-100). Los títulos de anticuerpos fueron de 10 a 104 veces mayores que los de la infección natural.

La inmunogenicidad, la seguridad y la eficacia de la vacuna tetravalente están siendo estudiadas por The Future Study Group. La duración de la protección se estima actualmente en alrededor de 7 años.

Los resultados de Cervarix® han sido publicados por el HPV Vaccine Study Group. Los últimos datos parecen indicar que esta vacuna ofrece una protección durante más de 8 años.

Debido a la evolución natural del CCU, un cáncer que se manifiesta al cabo de los años, la efectividad real de las vacunas no se conocerá hasta dentro de unas décadas. Las dos vacunas son preventivas; por el momento no han demostrado eficacia para modificar la historia natural de la infección.

Seguridad de las vacunas VPH (efectos adversos, contraindicaciones y precauciones)

Las vacunas frente a VPH no contienen virus vivos; por tanto, no pueden producir la enfermedad. La autorización de las vacunas por parte de las agencias reguladoras (EMEA y AEMPS) conlleva un alto grado de seguridad, y estas vacunas demuestran buenos perfiles de seguridad, similares a los de otras vacunas adyuvadas.

Efectos adversos

Los ensayos clínicos realizados antes de la comercialización de ambas vacunas reportaron efectos secundarios leves o moderados y de breve duración. Los más frecuentes son el dolor, el eritema y la hinchazón en el punto de inyección. Como reacciones adversas sistémicas, se han descrito fiebre, cefalea, mialgias y sintomatología gastrointestinal.

Contraindicaciones y precauciones

La única contraindicación para las vacunas frente al CCU es la anafilaxia tras la administración de alguna dosis o la hipersensibilidad a alguno de sus componentes.

Como sucede con cualquier otra vacuna, hay que administrarla con precaución y, por tanto, posponer la vacunación frente al VPH en los individuos que presenten enfermedad aguda de carácter moderado o grave en el momento de la administración. Al tratarse de una vacuna inactivada, también pueden recibirla individuos inmunodeficientes, aunque los niveles de eficacia y la respuesta inmunitaria serán menores. No se han realizado ensayos en mujeres embarazadas, aunque no se ha detectado teratogenicidad o efectos adversos para el feto en vacunaciones inadvertidas de éstas.

Posología y forma de administración

Vacuna bivalente Cervarix®: se administran tres dosis por vía intramuscular en el deltoides en pauta de 0, 1 y 6 meses, siendo 0 el día de la primera dosis y 1 y 6 los intervalos mínimos. Está autorizada para mujeres mayores de 10 años y hasta los 25. Puede ser administrada (en diferente sitio de inyección) con las vacunas Tdpa, con la antipoliomielitis inactivada, y con la vacuna combinada antihepatitis A + B o antihepatitis B.

Vacuna tetravalente Gardasil®: se administran tres dosis por vía intramuscular en el deltoides, en pauta 0, 2 y 6 meses. Está autorizada para mujeres de a partir de 9 años y hasta los 45. Puede ser administrada juntamente (en diferente sitio de inyección) con la vacuna antihepatitis B y la Tdpa.

Están en marcha estudios sobre su coadministración con la vacuna tetravalente y con la antimeningocócica C conjugada.

Recomendaciones de vacunación14

Para conseguir el máximo beneficio de la vacunación frente a VPH, ésta debería administrarse antes del inicio de las relaciones sexuales. No es una vacuna terapéutica.

La tercera encuesta sobre sexualidad y anticoncepción en la juventud española realizada por el equipo Daphne, presentada en septiembre de 2009, reveló un aumento de la población sexualmente activa (del 66% entre los 15 y los 19 años, y del 93% entre los 20 y 24), y el afianzamiento de la media de inicio de relaciones sexuales coitales a los 16 años. El 42,8% de los jóvenes españoles menores de 18 años afirmaban que habían mantenido relaciones sexuales completas, siendo la edad media de inicio 14,7 años en los chicos y 15,3 años en las chicas. El 24,1% de los chicos y el 7,3% de las chicas habían tenido en torno a tres parejas sexuales en el último año.

A tenor de estos datos sobre el inicio de las relaciones sexuales, lo ideal sería la vacunación en niñas antes de los 14 años de edad. Debido a la buena acogida y los buenos resultados de coberturas que se generan en los programas de vacunaciones escolares, la escuela sería el lugar ideal para llevar a cabo la vacunación del VPH.

La vacuna se muestra eficaz en mujeres sexualmente activas con serologías negativas para los genotipos incluidos en las vacunas. En las mujeres con serologías positivas, es decir, expuestas a los genotipos vacunales, la vacuna no ofrece beneficio frente a la enfermedad.

La vacuna podría estar indicada en hombres para la reducción de las verrugas anogenitales, sobre todo en colectivos de varones homosexuales, y para disminuir la transmisibilidad del VPH mediante la inmunidad de grupo.

La duración de la protección (actualmente de 7 a 8 años) es muy importante para confirmar la relación coste-efectividad de estas vacunas, e implica la necesidad de realizar un estrecho seguimiento epidemiológico.

El 91% de todos los casos de cáncer de cuello uterino en el mundo están provocados por ocho tipos de VPH: los genotipos 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 y 58. Estos datos han de tenerse en cuenta para verificar la protección cruzada de las vacunes actualmente utilizadas y en las recomendaciones de formulación para nuevas vacunas polivalentes de segunda generación.

La prevención secundaria. Nuevas estrategias en citología vaginal

Está bien documentado que la utilización de la citología como método de diagnóstico precoz del CCU permite descensos importantes tanto en su incidencia como en su mortalidad. Para ello se requiere un estricto control de calidad en todos los pasos de la prueba y su aplicación sistemática. Esto no ocurre en nuestro ámbito, donde el cribado citológico es oportunista y cuya cobertura se ha estimado en un 75,6%, con amplias diferencias territoriales. En España, 8 de cada 10 CCU se detectan en mujeres con una historia de cribado inadecuado.

Las vacunas de las que disponemos hasta ahora cubren el 70% de los tipos de VPH oncogénicos. Aunque los estudios demuestran una inmunidad duradera, de momento los datos disponibles sólo nos permiten afirmar una duración de alrededor de 8 años. Por estos motivos, no debemos abandonar los métodos de prevención secundaria del CCU. Tanto la vacuna como el cribado citológico y la detección del ADN viral son métodos de prevención compatibles, que deben enmarcarse en una estrategia de prevención global frente al CCU.

Los programas de cribado de la neoplasia de cérvix deberán adecuarse a nuevas estrategias y habrá que protocolizar su convivencia con la detección de ADN del VPH. Probablemente habrá un espaciamiento de las citologías en los casos en que la detección de ADN sea negativa. Esta última posibilidad se está investigando en estudios con grandes poblaciones en varios países. Actualmente está confirmada la eficacia del control trienal citológico hasta los 30 años, así como la incorporación a partir de esta edad de la determinación del VPH15.

También se espera, a corto-medio plazo, una disminución del 50-70% de las citologías patológicas en las mujeres vacunadas. Si se confirma este punto, la lesión que detectar será menos prevalente, por lo que el cribado del ADN del VPH, gracias a su mayor sensibilidad frente a la citología y a su alta especificidad cuando se usa en la franja de edad adecuada, se convertirá en la prueba más útil16.

La transición del actual modelo de cribado al que prevén los modelos de futuro debe ser gradual; hay que ir implantando progresivamente la detección viral como primera línea de cribado, dejando la citología como técnica de cribado de segunda línea17 (figuras 3 y 4). 

Bibliografía

1. Bosch FX et al. The IBSCC study group. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective. J Natl Cancer Inst. 1995; 87: 796-802.

2. http://www.who.int/hpvcentre/en/

3. Bosch FX, Lorincz A, Muñoz N, Meijer CJ, Shah KV. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol. 2002; 55(4): 244-265.

4. Muñoz N, Bosch FX, De Sanjosé S, Herrero R, Castellsague X, Shah KV, et al, en representación de la International Agency for Research on Cancer- Multicentric Cervical Cancer Study. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. New Engl J Med. 2003; 348; 518-527.

5. Rates per 100,000 women per year. Data sources: IARC, Globocan 2008.

6. De Sanjosé S, Quint GV, Alemany L, et al., en representación del Retrospective International Survey y HPV Time Trends Study Group. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study. Lancet Oncol. 2011; 11: 1.048-1.056.

7. De Sanjosé S, Díaz M, Castellsagué X, Clifford G, Bruni L, Muñoz N, et al. Worldwide prevalence and genotype distribution of cervical human papillomavirus DNA in women normal cytology: a meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2007; 7: 453-459.

8. Castellsagué X, Cohet C, Puig Tintoré I, Olmos L, Salinas J, et al. Burden of genital warts in Spain. Comunicación FC1-2 a Eurogin 2007, Montecarlo, 2-5 de octubre.

9. WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Cancers in Spain. Summary Report 2010. Disponible en: http://apps.who.int/hpvcentre/statistics/dynamic/ico/country_pdf/ESP.pdf?CFID=4005139&CFTOKEN=50211239

10. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Volume 90 (2007)

Human papillomaviruses. Disponible en: http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol90/mono90.pdf

11. Documento de posición de la OMS. Vacunas contra el virus del papiloma humano. 2009; 84: 117-132. Disponible en: http://www.who.int/immunization/documents/WER_report_HPV_Spanish.pdf

12. http://www.euvac.net/graphics/euvac/vaccination/hpv.html

13. http://www.msps.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones/docs/VPH_2007.pdf

14. Cortés Bordoy J, coord. Vacunas profilácticas frente al virus del papiloma humano. Documento de consenso 2008. Semergen. 2009; 35(1): 20-28. Disponible en: http://www.elsevier.es/es/revistas/semergen-medicina-familia-40/vacunas-profilacticas-frente-al-virus-papiloma-humano-13132462-documento-consenso-2009

15. Prevención primaria y secundaria de los cánceres de cuello de útero y vulva: recomendaciones para la práctica clínica. Progresos de obstetricia y ginecología. Revista Oficial de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia. 2010; número extraordinario, vol. 53.

16. Mayrand MH, Duarte-Franco E, Rodrigues I, Walter SD, Hanley J, Ferenczy A; Canadian Cervical Cancer Screening Trial Study Group. Human papillomavirus DNA versus Papanicolaou screening tests for cervical cancer. NEJM. 2007; 357: 1.579-1.588.

17. Puig Tintoré LM, Cortés J, Castellsagué X, et al. Prevención del cáncer de cuello uterino ante la vacunación frente al virus del pa­piloma humano. Prog Obstet Ginecol. 2006; 49 Supl 2: 5-62. Disponible en: http://www.aepcc.org/download/documentos/profesionales/prevencion_cancer_cervical.pdf

 

RECOMENDACIONES PRÁCTICAS

• La infección por el virus del papiloma humano (VPH) es la causa, necesaria pero por sí sola insuficiente, para desarrollar un cáncer de cuello de uterino.

• No hay cáncer de cérvix sin infección, pero se precisan otros factores para que se desarrolle.

• Actualmente disponemos de dos vacunas para prevenir la infección, cuya máxima eficacia se da en mujeres que aún no han mantenido relaciones sexuales.

• Las vacunas contra el VPH no cubren todos los genotipos oncogénicos de este virus. Se ha de continuar con el cribado citológico.

Información adicional

  • Autor: A. Peña González, E. de Frutos Echaniz, P. Robles Raya Grupo de Vacunas de la Sociedad Catalana de Medicina Familiar y Comunitaria
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