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25 años de farmacología

Albert Figueras
Profesor del Departament de Farmacologia, Terapèutica i Toxicologia. Universitat Autònoma de Barcelona

Según los datos de la Organización Mundial de la Propiedad Intelectual (OMPI), en España se concedieron 2.995 patentes de inventos, ideas y productos en 2011; ese mismo año, en Estados Unidos se concedieron 108.626. Ante estas cifras, la pregunta clave es: ¿cuántos de esos inventos, en los que, sin duda, se ha puesto mucha ilusión y grandes esperanzas, acabarán destacando sobre los demás y supondrán un verdadero paso adelante para la humanidad? Aunque la respuesta sólo la tiene el tiempo, seguro que sólo serán unos pocos. Es más fácil darse cuenta de ello si volvemos la mirada hacia atrás.

¿Cuántos inventos han representado una verdadera innovación en los últimos 25 años? ¿Cuántos han modificado nuestro estilo de vida, han aumentado nuestro confort o nos han facilitado la existencia? Probablemente, no más de una docena de avances genéricos, entre los cuales figurarían, por ejemplo, las tecnologías que han transformado la manera de comunicarnos o de almacenar información (telefonía móvil, internet), los artilugios que han cambiado la forma como escuchamos música (dispositivos mp3, iPod®), el paso de la fotografía analógica a la digital o el inicio de la fabricación en serie de automóviles eléctricos. En cambio, durante ese mismo periodo, otros inventos que surgieron como prometedoras innovaciones acabaron cayendo pronto en el olvido, bien porque no cumplieron las expectativas que habían creado, bien porque se vieron superados por variaciones más efectivas y perfeccionadas, bien porque se trataba simplemente de un fiasco que no caló entre la gente. ¿Recuerdan las cintas de vídeo o el sistema Blu-ray®? ¿Y el vestido de papel de la empresa Scott o el cigarrillo «limpio», sin humo, de la gran tabacalera Reynolds?

Sin duda, los avances se producen cuando el objetivo es tratar de mejorar algo, de modo similar a como procede el niño que aprende a caminar: intenta ponerse de pie y sostenerse, y persiste en su empeño a pesar de caer y tener que levantarse una y otra vez.

25 años de medicamentos
Cada año llegan al mercado entre 10 y 20 principios activos nuevos que se suman al creciente arsenal terapéutico disponible para tratar enfermedades o, simplemente, para aliviar síntomas. Moléculas que, tras un largo proceso de identificación, selección y estudio in vitro y preclínico, se comercializan con el propósito de ocupar un lugar en terapéutica, superar las alternativas ya existentes, proporcionar una mejor calidad de vida a los pacientes o una mayor comodidad en el seguimiento de su tratamiento, y en la medida de lo posible, convertir el fármaco en un producto comercialmente rentable.

Sin embargo, igual que sucede con cualquier idea o producto nuevo, sólo el tiempo acaba de situar los nuevos medicamentos en el lugar que les corresponde en la historia de la terapéutica. Tras las ilusiones y esperanzas depositadas en una molécula distinta, un mecanismo de acción inédito o un receptor nuevo, sólo será posible valorar la eficacia del producto no al utilizarlo en la población seleccionada de pacientes incluidos en los ensayos clínicos, sino al prescribirlo en la población real (con más de una patología, que recibe varios medicamentos de forma concomitante y que a veces olvida tomar una dosis o bien toma el doble por descuido). De la experiencia obtenida a partir de los 5.000, 7.000 o 10.000 pacientes expuestos al nuevo medicamento en los ensayos clínicos previos a la comercialización, pasaremos en pocos meses a disponer de información más precisa tras prescribir ese fármaco a centenares de miles de pacientes que no se encuentran bajo las estrictas condiciones de un ensayo clínico. Es entonces cuando llegan datos de eficacia sobre ese nuevo agente, cuando las características de los pacientes no coinciden con las de los pacientes seleccionados en los estudios previos a la comercialización, y empezamos a conocer con cierto detalle el verdadero perfil de toxicidad del nuevo principio activo. Toda esta información derivada del uso del fármaco nos proporciona la perspectiva necesaria para valorar el nuevo medicamento sin la ilusión ni la presión comercial con las que llega al mercado.

Analizar los últimos 25 años de la terapéutica con la perspectiva que nos da el presente permite rehuir el deslumbramiento que conlleva la urgencia de la novedad, para tratar de identificar las verdaderas innovaciones. Lógicamente, la extensión impide realizar un análisis detallado y exhaustivo, pero la distancia temporal permite destacar lo esencial, del mismo modo que quien sube a la cima de un monte y, por encima de la niebla baja donde todo se confunde, consigue ver las cimas de los demás picos de la cordillera.

Como cada primavera, llega la úlcera
¿Recuerda cuando los pacientes acudían a la consulta con la mano sobre el estómago y le decían: «Ha llegado la primavera y, no falla, la úlcera ha vuelto»? Quizá para muchos la úlcera duodenal sólo sea una enfermedad provocada por el germen Helicobacter pylori, que se puede diagnosticar con facilidad y que habitualmente es posible erradicar con un tratamiento combinado de tres fármacos durante una semana; por ejemplo, omeprazol, claritromicina y amoxicilina. Sin embargo, en la década de los ochenta la úlcera duodenal todavía se consideraba una enfermedad crónica de etiología poco clara (¿exceso de ácido gástrico?, ¿comidas picantes?, ¿algún factor estacional?, ¿estrés?), que solía reaparecer en primavera y otoño y que tratábamos con antiácidos, sales de bismuto o los más nuevos inhibidores del receptor H2 de la histamina, como la cimetidina (Tagamet®) o la ranitidina (Zantac®). Por cierto, en 1988, hace 25 años, este bloqueador H2 más potente que la cimetidina y con menos efectos adversos fue el fármaco más vendido en todo el mundo.

En estas dos décadas y media han sucedido algunas cosas. Por ejemplo, se han comercializado varios principios activos que comparten un nuevo mecanismo de acción (inhiben la bomba de protones): omeprazol y varias moléculas similares como lansoprazol, pantoprazol o esomeprazol. Además, se ha descubierto la causa más frecuente de la úlcera duodenal (H. pylori) y se han probado con éxito varias pautas de tratamiento que logran erradicar este germen.

El conocimiento médico, junto con los avances en terapéutica, han permitido que una enfermedad considerada «crónica» se cure en pocas semanas y que la calidad de vida de los pacientes con una úlcera haya cambiado radicalmente. Y eso que en los libros clásicos de semiología se hablaba de «facies ulcerosa» para describir las arrugas del rostro y el hundimiento de los ojos y las mejillas de las personas con un dolor gástrico intenso que aparecía típicamente después de las comidas; incluso se hablaba de «personalidad ulcerosa», y en su momento se publicaron estudios descriptivos de esa personalidad mediante el psicodiagnóstico de Rorschach. No podemos olvidar que, lógicamente, todo ello también ha repercutido de forma positiva sobre la carga social que representaba esta entidad.

Éste es un ejemplo de una historia de éxito en la terapéutica moderna; lo que llamaríamos una verdadera innovación, un paso adelante. Sin embargo, en los últimos cinco lustros también ha habido fracasos sonados, fármacos que no sólo han carecido de la eficacia esperada, sino que incluso han causado algún grave problema de seguridad que obligó a retirarlos. Entre ambos extremos se sitúan la mayor parte de los nuevos principios activos, las «novedades» que no llegan a ser verdaderas «innovaciones», que no han aportado tanto como prometían, aunque tampoco han mostrado un patrón de toxicidad especialmente nocivo como para obligar a retirarlos del mercado; suelen ser moléculas semejantes a otras ya comercializadas, a menudo fruto más de una necesidad comercial que de un verdadero avance terapéutico.

Para hacer un repaso de los fármacos comercializados en estos últimos 25 años, podríamos hablar de los que han supuesto un cambio en la actitud terapéutica o representan un nuevo concepto, los fármacos que han cambiado la actitud de las personas y algunos fármacos que iban «de farol».

Cambios en la actitud terapéutica y otros pioneros
Tal vez el ejemplo más paradigmático de fármacos que han supuesto un cambio en la actitud frente a una enfermedad sea el de la úlcera péptica. El omeprazol se comercializó en 1989 y la claritromicina en 1991; junto con la amoxicilina, forman una de las tríadas más utilizadas y eficaces en la erradicación del H. pylori.

Sin embargo, si tuviésemos que escoger una enfermedad que durante estos últimos cinco lustros haya supuesto un verdadero revulsivo en investigación, en el estilo de vida de las personas y en el impacto sobre la salud pública, muchos coincidiríamos en otra enfermedad infecciosa, en este caso provocada por un retrovirus: el VIH y el sida, acrónimo de síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Aunque los primeros casos de pacientes con neumonía por Pneumocystis carinii y con sarcoma de Kaposi fallecidos se publicaron en 1981, ése sólo fue el inicio de una verdadera carrera que, con una velocidad inusitada, permitió identificar las vías de transmisión, el agente causal, métodos diagnósticos y una verdadera plétora de nuevos fármacos para tratar la enfermedad. En 1984, el actor Rock Hudson, uno de los primeros diagnosticados de esa nueva enfermedad, prestaba su imagen al mundo para hacernos conscientes de la gravedad de la dolencia y su importancia. En 1987 se comercializó la zidovudina (AZT); luego le siguieron foscarnet y didanosina (1991), lamivudina y saquinavir (1995), ritonavir, indinavir y nevirapina (1996), nelfinavir (1997), efavirenz y abacavir (1998) y zanamivir (1999). En la primera década del siglo XXI han aparecido nuevos antirretrovirales que han permitido convertir una enfermedad que al principio era inevitablemente mortal en una afectación crónica, cada vez con mejores perspectivas y con una calidad de vida incomparablemente mejor. La transmisión vertical de madre a hijo se ha controlado y, por fortuna, el crecimiento del número de nuevos casos de VIH parece más o menos estancado, gracias al conocimiento de la enfermedad, a las medidas preventivas y al cambio de hábitos sexuales de las últimas décadas. Aunque queda mucho camino por recorrer, ante nosotros se abre una prometedora salida del túnel con la esperada vacuna, que de momento se nos resiste.

El sida es un ejemplo de la velocidad con la que es posible investigar cuando se logra unir los esfuerzos de instituciones, organismos internacionales, investigadores y compañías farmacéuticas. También es un ejemplo del impacto económico que pueden tener los nuevos tratamientos sobre la sociedad, tanto individual como colectivamente. Sobre todo los antirretrovirales han hecho que hablásemos de temas que pueden parecer «nuevos» en países más desarrollados, como el del acceso a los medicamentos, y que se discuta sobre conceptos generales como las patentes, no sólo en el ámbito estrictamente industrial, sino como algo que concierne a los médicos y a los ciudadanos. La relevancia del tema es tal que incluso la literatura se ha hecho eco de esta discusión en novelas como El jardinero fiel de John Le Carré.

En 1988, cuando empieza el recuento del último cuarto del siglo XX, hacía muy pocos meses que se había comercializado un medicamento cuyo nombre de fantasía pasó a ser de uso común en las conversaciones durante las ajetreadas comidas de trabajo de los yuppies de finales de siglo: era la primera marca comercial de un nuevo fármaco antidepresivo, la fluoxetina. Prozac® apareció como un medicamento para tratar la depresión con un principio activo que tenía un mecanismo de acción completamente distinto a los antiguos antidepresivos tricíclicos e inhibidores de la monoaminooxidasa: la fluoxetina fue el primero de los inhibidores de la recaptación de serotonina, y empezó a utilizarse con cierto éxito en pacientes con depresión mayor (aunque más tarde su eficacia se ha matizado). Sin embargo, el motivo para destacarlo en este epígrafe es el hecho de que, debido a sus efectos estimulantes, Prozac® pasó a considerarse como una píldora milagro entre los ejecutivos de esa época, personas centradas en los resultados que empalmaban los días con noches y una reunión con otra. Además, el apogeo de la fluoxetina y sus sucesores (la sertralina, en 1991, y la paroxetina, en 1992) se acompañó de la consideración de la tristeza como algo evitable y a evitar, lo que conllevó una ampliación de los usos de estos antidepresivos. No es casualidad que Elizabeth Wurtzel escribiese la novela Nación Prozac en 1994, ni que Lou Marinoff publicase en 1999 un ensayo titulado Más Platón y menos Prozac.

No abandonemos el terreno de los psicofármacos, porque en 1989 se recomercializó la clozapina (Clozaril®), un antipsicótico con mayor eficacia que otros antipsicóticos clásicos y que provocaba menos efectos extrapiramidales que los demás. Con él se abría una puerta interesante para el tratamiento de pacientes complejos y se inauguraba la senda de los llamados antipsicóticos «atípicos» (la risperidona apareció en 1993 y la olanzapina en 1996). Como contrapartida, clozapina se asocia con frecuencia a agranulocitosis, sobre todo durante los primeros meses de su uso. En realidad, este efecto ya se había detectado en los años cincuenta y sesenta, durante el breve periodo en que estuvo comercializada en algunos países, por lo que su recomercialización en 1989 sólo se autorizó a condición de que el fabricante vigilase estrechamente a todos los pacientes tratados con el fármaco mediante controles hematológicos continuados.

Durante estos últimos 25 años se han comercializado muchos fármacos pioneros porque han sido los que han inaugurado nuevos mecanismos de acción. Algunos con éxito, otros con más voluntad que resultados reales; unos más como operación de marketing y otros más como consecuencia de resultados prometedores en los ensayos clínicos. De nuevo, la experiencia de uso ha ido poniéndolos a todos en su lugar. Sólo a modo de recuerdo, mencionaremos los siguientes:

• Los fármacos antirretrovirales, de los que hemos hablado al referirnos al tratamiento del sida, son un ejemplo de un nuevo abordaje en las enfermedades víricas, que hasta ese momento contaban con poquísimos fármacos.
• Las estatinas inhiben la enzima HMG-CoA reductasa. Su apogeo ha ido asociado a la reducción del colesterol como medida complementaria frente a las complicaciones cardiovasculares. Aunque en 1987 se comercializó la lovastatina, el florecimiento de las estatinas tuvo lugar en los años posteriores, con pravastatina y simvastatina (1991), fluvastatina (1993) o atorvastatina (1996).
• Los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II, popularmente conocidos como «sartanes») aparecieron como una nueva opción terapéutica en pacientes con hipertensión arterial que no toleraban los IECA. Inició la carrera losartán (1995), y le siguieron valsartán (1996), irbesartán y eprosartán (1997), olmesartán (2002) y azilsartán (2011), entre muchos otros.
• En 1995 se comercializó el alendronato; no era el primer fármaco del grupo de los bifosfonatos (lo fue el etidronato), pero con su comercialización empezó una campaña de sensibilización sobre la osteoporosis y la necesidad de prevenir las fracturas, especialmente en mujeres posmenopáusicas. La introducción de estos fármacos se ha acompañado de una cierta polémica sobre los métodos de medida (la densitometría ósea), el papel protector de la exposición solar y la necesidad real de tomar este tipo de fármacos de manera preventiva y sin discriminar.
• Una enfermedad que afecta a una buena parte de la población es la diabetes tipo 2. La diabetes constituye un factor de riesgo cardiovascular y, al mismo tiempo, las complicaciones de la enfermedad mal controlada tienen graves consecuencias para el paciente; por ello, no es de extrañar que sea un objetivo de investigación en los laboratorios de todo el mundo. Entre los fármacos que han aparecido en las últimas décadas, con fortuna desigual y no exentos de polémica, se encuentran los derivados de las tiazolidinedionas (glitazonas), como la rosiglitazona o la pioglitazona (1999), y los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV, como la sitagliptina (2006) o la saxagliptina (2009). No hay que olvidar que, con el uso de estos fármacos en clínica, también se han detectado efectos adversos graves: pioglitazona se asocia a un riesgo elevado de cáncer de vejiga, rosiglitazona a un aumento del riesgo cardiovascular y troglitazona a hepatitis grave.
• En este repaso de nuevos mecanismos de acción, debemos conceder también un espacio a unas sustancias nuevas, obtenidas de una forma diferente a los fármacos convencionales y que actúan sobre distintos aspectos relacionados con la inmunidad de la persona. En este apartado entrarían los interferones o los anticuerpos monoclonales, por ejemplo. Habrá que esperar unos años para valorar de forma adecuada el lugar que ocupan en la terapéutica estos nuevos tratamientos (en los que se han depositado grandes esperanzas) y conocer su perfil de seguridad, probablemente distinto al de los fármacos convencionales.


Fármacos que cambian a las personas
Hemos hecho referencia a los antidepresivos y a su posible sobreuso en situaciones como la «tristeza»; acudir a un fármaco para modificar un estado de ánimo que puede ser la consecuencia natural de una situación adversa momentánea del individuo es una manera de que los fármacos cambien nuestra actitud. Sin embargo, en este repaso a más de dos décadas de la terapéutica, hay otros ejemplos de fármacos que claramente han contribuido a modificar los hábitos o actitudes de las personas.
• En los últimos años se han comercializado varios contraceptivos de emergencia, como la polémica «píldora del día después». Estos preparados siguen siendo motivo de un debate que ultrapasa el ámbito puramente médico y entra en el terreno de la discusión religiosa, sociológica o política.
• En 1998, gracias a una píldora azul de nombre sugerente (Viagra®) y una importante campaña promocional, la disfunción eréctil dejó de ser un secreto de alcoba para convertirse en una situación a la que se buscaba remedio abiertamente. El pionero fue sildenafilo, y le siguieron varios (como tadalafilo o vardenafilo, en 2003) que, con el tiempo, han sido objeto de sobreutilización como supuestos potenciadores de la virilidad incluso en personas jóvenes.
• Siguiendo con los fármacos que se han utilizado para situaciones más cosméticas que terapéuticas, no podemos olvidar los principios activos que han aprovechado la onda del culto a la imagen: sibutramina (1997) y orlistat. Sin embargo, el primero fue retirado del mercado por su toxicidad cardiovascular y el segundo causa deposiciones oleosas que hacen que su uso sea incómodo y desagradable.

Los fármacos «faro» y los «de farol»
Hay que saber diferenciar los faros de los faroles, y eso también es válido en terapéutica. Siguiendo la estela iluminada de los fármacos «faro» –los pioneros de un nuevo grupo terapéutico–, se suelen comercializar numerosas moléculas con un mecanismo de acción igual o parecido, pero cuya conformación les proporciona algunas características ligeramente distintas a las del principio activo original: quizá mayor potencia, quizá mejor perfil de seguridad o una farmacocinética más favorable. Todo ello hace que, en ocasiones, alguno de estos principios activos incluso pase a convertirse en el fármaco de primera elección del grupo terapéutico (por ejemplo, entre los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, mevastatina y lovastatina dejaron paso a otros derivados más modernos y seguros). Estos últimos cinco lustros han visto crecer el número de nuevos IECA (ramipril, fosinopril), inhibidores de la bomba de protones que siguen al omeprazol, nuevos macrólidos (azitromicina, claritromicina), quinolonas (grepafloxacino, trovafloxacino), triptanes utilizados en la migraña (rizatriptán) o antiinflamatorios no esteroideos (flurbiprofeno, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, etc.).

Para cerrar debidamente este repaso muy sumario y nada exhaustivo de cosas que han ocurrido en terapéutica durante los últimos 25 años, es necesario mencionar también algunos fracasos importantes: algunos fármacos «de farol», que llegaron como gran promesa terapéutica y acabaron saliendo por la puerta trasera de la historia de la farmacología, con numerosas reacciones adversas quizás evitables, y bastantes lecciones sobre cómo deberíamos actuar en el futuro los prescriptores, investigadores, autoridades reguladoras e industrias farmacéuticas.

En este sentido, son paradigmáticos los casos de comercialización y rápida retirada de las quinolonas trovafloxacino y grepafloxacino (comercializadas en 1997 y retiradas poco después), el hipolipemiante cerivastatina (comercializado en 1997 y retirado en 2001), el antiparkinsoniano tolcapona (1998), o los antidiabéticos rosiglitazona y pioglitazona (1999). Sin embargo, entre todos los fármacos que han sido retirados a causa de sus graves reacciones adversas en los últimos 25 años, quizás el más representativo sea el rofecoxib, un inhibidor selectivo de la COX-2 introducido en el mercado por su eficacia antiinflamatoria y su menor toxicidad gastrointestinal, que logró una gran cuota de mercado al mismo tiempo que crecía la preocupación por su toxicidad cardiovascular. Retirado voluntariamente por el propio fabricante en septiembre de 2004, el caso reveló fallos documentados en el análisis y la publicación de los ensayos clínicos y alertó sobre la toxicidad cardiovascular de otros antiinflamatorios. Una vez más, un fármaco fallido sirvió para subrayar la importancia no sólo de analizar cuidadosamente los estudios previos a la comercialización y de valorar la necesidad en terapéutica de ese medicamento, sino también de llevar a cabo un estrecho seguimiento de los efectos de cualquier fármaco nuevo tras su autorización mediante la farmacovigilancia.

La investigación para encontrar fármacos que permitan mejorar la salud de las personas es fundamental. Sin embargo, también lo es no olvidar que dar con una verdadera innovación no resulta sencillo; nunca hay que confundir una simple novedad con un fármaco que proporcione una nueva perspectiva en terapéutica. Mientras tanto, es recomendable tener en cuenta que cualquier fármaco recién comercializado no deja de ser una incógnita, porque la experiencia de uso es lo que nos proporcionará un conocimiento real tanto de su eficacia como, sobre todo, de su posible toxicidad. Como dijo algún profesor de farmacología, «procuren no ser los primeros en recetar un fármaco nuevo ni los últimos en prescribir un fármaco demasiado obsoleto».

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