Tratamiento de la diabetes tipo 2 en el futuro

La diabetes mellitus es un trastorno metabólico con una alta prevalencia y que se asocia a un elevado riesgo cardiovascular, motivo por el cual se considera que esta enfermedad constituye uno de los principales problemas de salud en los países desarrollados. En las últimas décadas se está observando un aumento progresivo en la prevalencia de la obesidad muy relacionado con la pandemia de diabetes tipo 2 (DM2) en todo el mundo. Las estimaciones para el futuro prevén un incremento desde los 135 millones del año 1995 hasta los 300 millones en el 2025, que será más acentuado en los países en vías de desarrollo. En España, la prevalencia de la diabetes ha ido aumentando progresivamente durante los últimos años. El estudio epidemiológico Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo., realizado en 2010 refleja una prevalencia de diabetes en nuestro país del 12%.

La diabetes una enfermedad compleja que implica una predisposición genética para una disfunción de las células beta que ocasiona una deficiencia relativa de insulina, una insulinorresistencia, un incremento de la secreción de glucagón e hiperglucemia basal y posprandial, así como un aumento de la apoptosis y una reducción de la masa de las células beta. Un control deficiente y mantenido de la glucemia en el paciente diabético condiciona un aumento de la incidencia de complicaciones microvasculares y macrovasculares, lo que tiene importantes repercusiones tanto sobre la calidad de vida como en los planos sociosanitario y económico. Muchos pacientes con DM2 no cumplen los objetivos de control glucémico, ya sea por sus hábitos higiénico-dietéticos y/o por problemas relacionados con el tratamiento farmacológico. Por este motivo, se están investigando y desarrollando nuevos tratamientos, con unos mecanismos de actuación diferentes, que se pretende que sean eficaces, seguros y con pocos efectos secundarios.

El objetivo de esta revisión es ofrecer un análisis de los fármacos que se encuentran actualmente en estudio para el tratamiento de la diabetes (tabla 1) y comentar brevemente los tratamientos aprobados en Estados Unidos por la Food and Drug Administration (FDA).

Inhibidores del cotransportador 2 selectivo de glucosa dependiente de sodio (SGLT2)

Estos fármacos (SGLT2, por sus siglas en inglés) constituyen una gran familia de proteínas de membrana implicadas en el transporte de glucosa, aminoácidos, vitaminas y algunos iones a través del epitelio intestinal y del túbulo renal proximal.

En los pacientes con diabetes tipo 2, la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal está aumentada, por lo que la inhibición selectiva de este cotransportador incrementa la excreción urinaria de glucosa. La glucosuria resultante comporta una reducción de los niveles de glucosa plasmática y revierte la glucotoxicidad.

El efecto de los SGLT es inespecífico y complementario al de otros antidiabéticos, incluida la insulina. A este tratamiento pueden responder incluso los pacientes con DM2 refractaria. El número de moléculas en investigación es elevado, pero la más desarrollada es la dapagliflozina (tabla 2). Un estudio en fase III dirigido a valorar su eficacia y llevado a cabo con 346 pacientes diabéticos tipo 2 tratados con metformina y con un valor de hemoglobina glucosilada (HbA1c) superior al 10% obtuvo como resultados un descenso de la HbA1c de 0,67-0,84%, frente al 0,3% obtenido con placebo, con unas hipoglucemias similares en ambos grupos. Se observó un mayor número de infecciones genitales en el grupo de dapaglifozina.

En el congreso de la American Diabetes Association de 2010 se presentó un estudio efectuado con canaglifozina a partir de 451 pacientes con DM2 en tratamiento con metformina y con una media de HbA1c del 7,7% y de peso de 87 kg. Se observó un descenso de la HbA1c del 0,45-0,73% y una reducción del 1,3-2,3% en el peso. El efecto adverso más habitual fue la infección genital.

La inhibición de este cotransportador supone un nuevo enfoque en el tratamiento de esta enfermedad. Entre sus ventajas destaca que no ocasiona hipoglucemia ni aumento de peso. Los efectos secundarios observados con más frecuencia fueron las infecciones genitourinarias. Estudios llevados a cabo en modelos experimentales han demostrado que la inducción de glucosuria revierte la glucotoxicidad, restablece la normoglucemia, mejorando la función de las células beta y la sensibilidad a la insulina. No obstante, aún quedan cuestiones pendientes de respuesta, como la seguridad a largo plazo, la tolerancia, el tiempo de duración del fármaco y su efecto en pacientes con insuficiencia renal.

Análogos del péptido 1 similar al glucagón de acción prolongada

Los agonistas del péptido 1 similar al glucagón de acción prolongada (GLP-1) regulan la homeostasis de la glucosa mediante múltiples mecanismos, entre ellos una acción directa sobre el páncreas endocrino y una acción indirecta sobre el circuito del sistema nervioso central, regulando el vaciamiento gástrico, la saciedad y el peso corporal. Hasta ahora estos fármacos debían administrarse 1-2 veces al día, debido a que se degradan con rapidez. De ahí que exista un interés creciente por desarrollar moléculas más potentes y con una actividad mantenida. Actualmente se han efectuado estudios con exenatida, taspoglutida, albiglutida y otras moléculas, con una administración semanal del fármaco. La posibilidad de un riesgo aumentado de pancreatitis asociada al tratamiento con estos agonistas surgió a partir de su vigilancia poscomercialización y en relación con exenatida. No se puede determinar si estos casos esporádicos son atribuibles a exenatida, dado que en el estudio inicial más del 90% de los pacientes presentaban otros factores que predisponían a pancreatitis. En estudios más recientes, la incidencia de pancreatitis fue del 0,13% con exenatida y del 0,12% con sitagliptina, unas cifras que no difieren de las que presenta la población con diabetes tipo 2 en cuanto a la probabilidad de desarrollar pancreatitis.

Exenatida semanal (Bydureon®, Lilly)

Su formulación consiste en microesferas poliméricas biodegradables que contienen exenatida; su eliminación es renal. Tras una dosis subcutánea de 2 mg semanales, se alcanza un nivel estable del fármaco en plasma al cabo de 5-10 semanas. A partir de la segunda semana, el nivel plasmático es superior a 50 pg/mL, lo que reduce la concentración de glucosa basal.

Las distintas ramas del estudio DURATION se diseñaron para valorar la eficacia, seguridad y tolerancia de exenatida semanal frente a: exenatida en administración diaria (DURATION-1), sitagliptina 100 mg/día y pioglitazona 45 mg/día (DURATION-2) e insulina glargina (DURATION-3). Como resultados preliminares, se han observado cambios en los valores de HbA1c favorables a exenatida semanal en comparación con exenatida diaria (–1,7 frente a –1,5%), sitagliptina (–1,5 frente a –0,9%) y pioglitazona (–1,5 frente a –1,2%) y frente a insulina glargina (–1,5 frente a –1,3%). En cuanto a la glucemia basal, los cambios han sido superiores en comparación con sitagliptina (–1,8 frente a –0,9 mmol/L), pero no frente a pioglitazona (–1,8 frente a –1,5 mmol/L) ni frente a insulina (–2,1 frente a –2,8 mmol/L). En cambio, la disminución de la glucemia posprandial ha sido mayor con exenatida. Respecto a las diferencias en el peso, en el grupo de exenatida semanal se produjo una reducción de 2,3 kg, superior a la observada en el grupo de sitagliptina, de 1,5 kg; en el grupo de pioglitazona se produjo un aumento ponderal 2,8 kg y en el de insulina glargina de 1,4 kg. Los efectos adversos más frecuentes en el grupo de exenatida fueron las náuseas y la diarrea.

Taspoglutida (Roche)

Este agente tiene acciones biológicas similares a las del GLP-1 original. Tras administrar una sola dosis de 30 g, se observa un efecto hipoglucemiante a partir de la segunda semana. En estudios llevados a cabo con ratas diabéticas, taspoglutida ha demostrado que protege las células beta reduciendo su apoptosis. Por el momento se han publicado dos estudios completos con taspoglutida. En un estudio en fase II, 306 pacientes diabéticos tratados con metformina fueron distribuidos aleatoriamente a recibir durante 8 semanas placebo o taspoglutida en diversas pautas: 5, 10 o 20 mg semanales y 10 o 20 mg una vez cada dos semanas. La mayor reducción de la glucemia basal se observó con 10 y 20 mg semanales. Al cabo de las 8 semanas, se observó una mayor pérdida de peso con 20 mg semanales (–2,8 kg), 10 mg semanales (–1,9 kg) y 20 mg cada 2 semanas (–1,9 kg).

En los congresos de la ADA/EASD (American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes) de 2010 se presentaron los resultados de cinco ramas del estudio T-emerge en fase III, para valorar la eficacia, seguridad y tolerancia de taspoglutida 10 y 20 mg semanal frente a: placebo (T-emerge 1), a exenatida diaria en pacientes en tratamiento con metformina asociada o no a pioglitazona (T-emerge 2), a placebo en pacientes tratados con metformina asociada a pioglitazona (T-emerge 3), a sitagliptina 100 mg (T-emerge 4) y a insulina glargina (T-emerge 5). En ellos se demuestra la eficacia de taspoglutida para reducir la HbA1c y el peso; los efectos secundarios más comunes fueron los gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea). En un comunicado de prensa emitido en junio de 2010, el laboratorio farmacéutico responsable de la investigación (Roche) afirmaba que la incidencia de reacciones de hipersensibilidad asociadas a taspoglutida eran mayores de las esperadas, a pesar de ser poco frecuentes (<1%). Los síntomas más habituales fueron las reacciones cutáneas y gastrointestinales. En septiembre de 2010, Roche decidió interrumpir los estudios en fase III con taspoglutida, debido a estas reacciones adversas.

Albiglutida (Syncria®, GlaxoSmithkline)

Es un agonista del receptor GLP-1 humano formado por dos copias de secuencias de aminoácidos de un GLP-1 resistente a la dipeptidilpeptidasa 4 unido a albúmina sérica humana. Los resultados de un estudio en fase II, en el que se comparaban distintas dosis de albiglutida por vía subcutánea en administración semanal con placebo o exenatida en administración diaria, mostraron que el mayor descenso de HbA1c se obtenía con la dosis de 30 mg semanal: –0,62% frente a placebo. Las mayores reducciones se observaron en pacientes con una HbA1c ≥8,5%. Un mayor porcentaje de sujetos en tratamiento con albiglutida alcanzó valores de HbA1c <7% en comparación con los pacientes que recibían placebo o exenatida. Los cambios en la glucemia basal también dependían de la dosis recibida. Respecto a los cambios en el peso, no se apreciaron diferencias significativas entre los grupos. En el grupo de albiglutida se observó una leve mejoría de la función de las células beta. El porcentaje de reacciones adversas fue similar en todos los grupos, siendo las más frecuentes fueron las náuseas, los vómitos, la cefalea, los mareos y la nasofaringitis. En el grupo que recibió 30 mg semanales de albiglutida se observaron menos náuseas y vómitos.

En cuanto a la farmacocinética de albiglutida, en un estudio dosis-respuesta se observó un tiempo de concentración máxima en plasma a los 2-5 días de administrar una única inyección, así como una semivida de 6-8 días. Los niveles de eficacia se alcanzaron a las 4-5 semanas de la primera dosis; las mayores fluctuaciones en la concentración circulante de albiglutida se observaron con las dosis mayores y con una menor frecuencia de administración. El estudio HARMONY se ha diseñado para valorar la seguridad cardiovascular de albiglutida, según las guías de la FDA, y la duración del tratamiento en comparación con otros antidiabéticos orales, insulina y liraglutida. Se prevé incluir a más de 4.000 pacientes.

LY2189265 (Dilaglutida®, Lilly)

Es un análogo de GLP-1 que se fusiona con un fragmento de una inmunoglobulina G (IgG-4-Fc) modificada. Se están realizando estudios para evaluar la eficacia y tolerancia de este fármaco en pacientes con diabetes tipo 2 mal controlados con antidiabéticos orales. Los resultados de un estudio en fase II, diseñado para valorar la eficacia de dosis crecientes por vía subcutánea semanal (0,5, 1 y 2 mg) frente a placebo, indican cambios significativos en la glucemia basal, posprandial y de la HbA1c frente a placebo. La pérdida de peso dependía de la dosis. Los efectos secundarios más comunes fueron las náuseas (13,8%), la diarrea (13,8%) y las molestias abdominales (13,8%). Los episodios de hipoglucemia fueron infrecuentes en todos los grupos, pero más habituales con el fármaco que con placebo durante las primeras 4 semanas (p <0,05). Administrado a pacientes obesos o con sobrepeso durante 16 semanas, en asociación a antidiabéticos orales, se toleró bien y redujo los valores de HbA1c, glucemia basal y peso. Respecto a su farmacocinética, tiene una semivida de unas 90 horas, con un pico de concentración máximo a las 24-48 horas.

CJC-1134-PC

Es una proteína recombinante de albúmina sérica humana. Su semivida es similar a la de la albúmina circulante, de aproximadamente 8 días. En un estudio de Baggio et al. llevado a cabo con ratas diabéticas, se observó que el compuesto tiene la capacidad de imitar el espectro completo de las acciones dependientes de GLP-1. De momento se han presentado resúmenes sobre su farmacocinética y algunos resultados de estudios en fase I y II, en los que se aprecia una reducción de la HbA1c con una dosis semanal de 1,5 mg, sin diferencias en cuanto al peso respecto a placebo.

La seguridad cardiovascular, la duración del control glucémico y el efecto sobre el peso de los análogos de GLP-1 de acción prolongada podrán comprobarse cuando se obtengan los resultados de estudios que se están desarrollando actualmente con un tiempo de seguimiento más prolongado. Los análogos de GLP-1 de acción prolongada son fármacos prometedores para el tratamiento de la diabetes tipo 2, aunque su eficacia puede que no resulte superior a la de liraglutida diaria.

Insulinas de acción prolongada

Degludec

Es una insulina basal que forma multihexámeros tras la inyección subcutánea, dando lugar a un depósito soluble subcutáneo, con lo que se consigue una secreción estable y una semivida superior a 24 horas. Para valorar la seguridad de insulina degludec y su tolerancia en comparación con glargina, se realizó un estudio con 245 diabéticos tipo 2 que fueron seguidos durante 16 semanas. Los pacientes se distribuyeron en tres brazos de estudio: insulina degludec una vez al día con metformina; insulina degludec tres veces por semana con metformina, e insulina glargina una vez al día con metformina. Se observó que la insulina degludec administrada diariamente o tres veces por semana era segura y bien tolerada, y proporcionaba un control glucémico similar al obtenido con insulina glargina, así como una menor tasa de hipoglucemias. Cuando se utilizó tres veces por semana, la tasa de hipoglucemias fue similar a la observada con insulina glargina. Los datos de este estudio coinciden con los de otro realizado en pacientes con diabetes tipo 1.

DegludecPlus

Este tipo de insulina es una coformulación soluble de la insulina basal análoga degludec e insulina aspart. Se puede administrar con insulina aspart, de forma que el perfil de acción individual se mantiene en la formulación y no precisa resuspensión. En un estudio diseñado para valorar su seguridad y tolerancia, administrada una vez al día y en comparación con insulina glargina, se observó que la insulina DegludecPlus® en la cena en pacientes DM2 insulin-naive, era segura, bien tolerada y que controlaba la glucemia de forma similar a la insulina glargina. Los niveles de glucosa en plasma después de la cena fueron menos elevados con esta insulina y la dosis necesaria fue inferior.

Receptores de peroxisomas (SPPARMS)

Los receptores activados de proliferadores de peroxisomas gamma (PPAR-γ) constituyen una diana clínicamente validada para el tratamiento de la resistencia a la insulina. Su activación por agonistas como las glitazonas ha demostrado una actividad hipoglucemiante potente y duradera en pacientes con diabetes tipo 2. Sin embargo, las glitazonas favorecen la ganancia de peso, la retención de líquidos, el edema y un aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca y fracturas óseas. Las propiedades de estos nuevos fármacos ofrecen la posibilidad de modular de forma selectiva el receptor, de modo que se obtengan los efectos deseados sin los efectos adversos de la activación total. Se ha diseñado la molécula INT131 besilato para mejorar la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa, a la vez que minimiza los efectos adversos de los agonistas totales como las glitazonas. Un estudio reciente ha demostrado una mejora de la HbA1c directamente atribuible al fármaco, comparable a la obtenida con las dosis más altas de glitazona. El edema en los pies y tobillos fue el mismo que con placebo y menor que con pioglitazona, aunque se requieren estudios de mayor duración para conocer bien sus efectos.

Proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B)

La proteína tirosina fosfatasa 1B es un regulador negativo de la acción de la insulina y promueve la atenuación de la señal de la insulina. En modelos preclínicos, la reducción de su actividad aumenta la sensibilidad a la insulina. Recientemente se ha presentado un estudio realizado en pacientes con diabetes tipo 2 mal controlados con una dosis máxima de sulfonilureas. Los pacientes fueron distribuidos al azar en tres grupos: dos grupos recibieron distintas dosis del producto ISIS 113715 (100 o 200 mg) mediante inyección semanal y el tercero recibió placebo. En el grupo de la dosis superior se observaron efectos beneficiosos sobre la glucemia y la dislipemia y una pérdida de peso superior a 0,5 kg. El efecto adverso más común fue el eritema en el lugar de la inyección.

La inhibición de la PPT18 podrá ser un nuevo objetivo prometedor en el tratamiento de pacientes con DM2, aunque hacen falta estudios a más largo plazo para valorar su eficacia y seguridad.

Agonistas del receptor acoplado a la proteína G (Agonistas GPR-119)

El receptor acoplado a la proteína G, que se halla de manera predominante en las células pancreáticas, aumenta la secreción de insulina estimulada por el efecto de la glucosa. La mayoría de los estudios sobre moléculas agonistas de este receptor se encuentran en fase I, con resultados favorables en experimentación animal. Recientemente se ha presentado un estudio realizado con 42 pacientes (12 sirvieron como controles) para valorar la eficacia del agonista MBX-2982. Se administró por vía oral una toma diaria de este agente (en dosis de 25, 100, 300 o 600 mg) o de placebo a pacientes con intolerancia a la glucosa, con una glucemia basal alterada o que tenían una HbA1c ≥5,8%. Se observó una reducción significativa de los valores de glucosa con cualquier dosis (disminución del 48% frente a placebo); el efecto fue mayor en pacientes con cifras de glucemia más elevadas.

El desarrollo de estos agonistas que tienen como diana estimular la secreción de insulina sensible a la acción de glucosa en estadios iniciales, al mismo tiempo que estimulan las incretinas intestinales, constituye una estrategia prometedora para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Fármacos aprobados por la Food and Drug Administration en Estados Unidos

Pramlintida

La amilina es una hormona secretada por las células beta que complementa el efecto de la insulina al retrasar el vaciamiento gástrico y suprimir la secreción de glucagón estimulada por la ingestión. Estudios clínicos han demostrado que pramlintida, un péptido análogo, sintético de la amilina, puede suprimir la secreción de glucagón y demorar el vaciamiento gástrico. La FDA aprobó en 2005 su utilización para el tratamiento de la diabetes tipo 1 y 2.

Bromocriptina

Es un agonista sintético de la dopamina cuyo mecanismo de acción para el tratamiento de la diabetes aún no está bien definido. La actividad como receptor agonista D2 dopaminérgico parece aportar el mecanismo inicial para reinstaurar el ritmo circadiano en pacientes con diabetes tipo 2. Administrada en una única toma matutina, estimula la liberación de cortisol, de la hormona de crecimiento y de prolactina, permitiendo mantener un ritmo circadiano de menor aporte calórico. Este agente fue aprobado por la FDA en 2009 para su uso en monoterapia o asociado a metformina y/o sulfonilureas.

Colesevelam

Es un secuestrador de los ácidos biliares. Está aprobado en Estados Unidos y Europa para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria. En 2008, la FDA aprobó su utilización para el control glucémico de la diabetes tipo 2 en asociación con metformina, sulfonilurea o insulina, solos o en combinación con otros antidiabéticos orales.

Conclusión

Los mecanismos de acción de los principales tratamientos disponibles en este momento no permiten combatir los tres defectos esenciales de la diabetes tipo 2: la secreción de insulina por las células beta pancreáticas, la resistencia a la insulina en los tejidos y la producción hepática de glucosa. Las nuevas moléculas actualmente en estudio, con dianas de actuación diferentes o modificadas, tal vez puedan actuar sobre todos estos factores y contribuir a modificar el curso de enfermedad. Qué lugar pueden ocupar estos nuevos fármacos en el algoritmo de tratamiento de la diabetes, qué duración del control glucémico proporcionan y cuál es su eficacia y seguridad son algunas preguntas cuya respuesta se conocerá a medida que finalicen los estudios en curso, de mayor duración. Serán necesarios más estudios que comparen estos nuevos fármacos con distintas combinaciones de los antidiabéticos ya disponibles y con insulina. Se necesita saber si realmente los receptores agonistas del GLP-1 pueden proteger la función de las células beta, lo que tendría importantes repercusiones en la evolución de la enfermedad.

 

RECOMENDACIONES PRÁCTICAS

  • Antes de empezar a utilizar los nuevos fármacos para tratar la diabetes, es necesario conocer los resultados de los estudios realizados a más largo plazo que comparan los distintos tratamientos, así como datos sobre su seguridad y eficacia.

Bibliografía

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Información adicional

  • Autor: G. Ortega Sánchez, J.L. Torres Baile Centros de salud Avenida de Aragón (Madrid) y Rodríguez Paterna (Logroño)
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