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Alteraciones de las pruebas de coagulación y tratamiento anticoagulante

Fisiología de la hemostasia

El sistema de la hemostasia es un conjunto de estructuras celulares y proteínas cuya función principal es impedir la extravasación de sangre cuando se produce una lesión vascular. Abarca tres compartimentos anatómicos: la pared vascular, las plaquetas y las proteínas de la coagulación que se encuentran en el plasma. Comprender la fisiología de este sistema permite interpretar los resultados de las pruebas de laboratorio, así como entender el mecanismo de acción de los diferentes fármacos antitrombóticos.

Tradicionalmente el fenómeno de la hemostasia se ha explicado focalizando la atención en los factores de la coagulación. Según este modelo, la coagulación se produce por dos vías diferentes, la intrínseca y la extrínseca, que convergen en una vía común para formar finalmente monómeros de fibrina que el factor XIII une entre sí dando estabilidad al coágulo.

En los últimos años, gracias al avance de los conocimientos de la fisiología de la hemostasia, ha ido surgiendo una nueva manera de entender el proceso de la coagulación: el modelo celular. En él se destaca la importancia de las superficies celulares (plaquetas y células endoteliales) donde se desarrolla todo el proceso que, además de aportar la superficie para que tengan lugar las diferentes reacciones, permite que éstas queden limitadas a las zonas donde se ha producido la lesión vascular. La división en vía intrínseca y extrínseca desaparece, para dar paso a una explicación del proceso de la hemostasia en tres fases: iniciación, amplificación y propagación.

Fase de iniciación

Se produce en las células que expresan factor tisular (FT). El FT es una glucoproteína transmembrana que las células sanguíneas y endoteliales no expresan en situación basal, pero que es muy abundante en la capa adventicia de los vasos sanguíneos. De este modo, cuando se produce una lesión vascular el FT queda expuesto, uniéndose a él el factor VIIa circulante para formar un complejo cuya misión principal es activar los factores X y IX. Al mismo tiempo, las plaquetas se adhieren a la zona en la que se ha producido la lesión y se activan parcialmente, liberando parte del contenido de sus gránulos citoplasmáticos, donde se encuentra el factor Va (entre otras sustancias procoagulantes).

El factor X activado por el complejo FT-factor VIIa se une al factor Va y se producen pequeñas cantidades de trombina. Este factor Xa localizado en la superficie de la célula donde se desarrolla todo este proceso está relativamente protegido de ser inactivado por proteasas plasmáticas. Sin embargo, cuando se disocia del complejo FT-factor VIIa y pasa a la circulación, es rápidamente inhibido por dos proteínas con acción anticoagulante: el inhibidor de la vía del factor tisular y la antitrombina. Así se evita que el estímulo iniciador de la coagulación sea excesivo y se propague por el sistema vascular.

Fase de amplificación

La pequeña cantidad de trombina generada en la fase anterior produce la activación de las plaquetas y de los factores V, VIII y XI, que se encuentran en la superficie de las plaquetas.

Fase de propagación

Sucede en la superficie de las plaquetas. El factor IX, que, como hemos visto, es activado en la fase de iniciación por el complejo FT-factor VIIa, se une al factor VIIIa formando el llamado complejo tenasa, que activará al factor X. Este factor Xa se une al factor Va para formar el complejo protrombinasa, que cataliza el paso de protrombina a trombina, la cual se produce en una cantidad suficientemente elevada para formar fibrina. Además, el factor XI que se activa en la fase de amplificación es capaz de producir más cantidad de factor IXa, potenciando más el estímulo coagulativo.

Para que el proceso de coagulación quede limitado a la zona dañada, el organismo cuenta con mecanismos anticoagulantes también en esta fase. Así, en la superficie de la célula endotelial encontramos el sistema de la trombomodulina/proteína C/proteína S, que inactiva los factores VIIIa y Va, mientras que en el plasma encontramos la antitrombina, una proteína capaz de inhibir la trombina, cuya acción se ve potenciada por heparinoides localizados en la superficie endotelial.

Por otro lado, tras formarse el coágulo que impide la extravasación de sangre e iniciarse la reparación de la pared vascular, comienza el proceso de la fibrinolisis. El activador tisular del plasminógeno (t-PA) y el activador del plasminógeno tipo urocinasa (u-PA) permiten la formación de plasmina; esta enzima romperá la fibrina, y en la sangre aparecerán productos de degradación de la fibrina como el dímero D. El sistema fibrinolítico es controlado por algunas proteínas inhibidoras del proceso, como el inhibidor del activador del plasminógeno tisular tipo 1 (PAI-1) o la alfa-2-antiplasmina.

Cuando se produce una alteración en algunos de los mecanismos procoagulantes descritos (déficit de alguno de los factores de la coagulación o de la adhesión/agregación plaquetaria), puede aparecer un trastorno hemorrágico. Si, por el contrario, el déficit afecta a alguno de los mecanismos anticoagulantes, se genera un estado de trombofilia, es decir, un aumento de la probabilidad de que se produzcan fenómenos trombóticos.

Clasificación de las enfermedades de la hemostasia

Las enfermedades de la hemostasia pueden clasificarse en dos grandes grupos: trastornos hemorrágicos o hipocoagulabilidad y trombofilia o hipercoagulabilidad.

Hipocoagulabilidad

Alteraciones de las plaquetas

Existen trombopatías congénitas y adquiridas. Entre las trombopatías congénitas más conocidas figuran la trombastenia de Glanzmann (disfunción del receptor GPIIbIIIa de la superficie de la plaqueta), la enfermedad de Bernard-Soulier (defecto del receptor GPIb), las alteraciones de los gránulos del citoplasma de las plaquetas (gránulos alfa y gránulos densos, que contienen diferentes citocinas procoagulantes) y los defectos aspirin-like (anomalías de la ciclooxigenasa/tromboxano A2).

También puede producirse un defecto de la función plaquetaria de forma adquirida, como sucede en los pacientes con hepatopatía crónica, en la insuficiencia renal, en los síndromes mieloproliferativos crónicos y los síndromes mielodisplásicos, o con el consumo de algunos fármacos como el ácido acetilsalicílico y los antiinflamatorios no esteroideos. En estas situaciones la cifra de plaquetas puede ser normal o incluso encontrarse elevada, pero su función es anormal y se producen hemorragias, que ocasionalmente pueden ser graves.

En este apartado incluiremos también la enfermedad de Von Willebrand. El factor Von Willebrand es una proteína con una doble función: por un lado, se une al factor VIII que circula en la sangre e impide su degradación; por otro, actúa como puente de unión de las plaquetas al subendotelio cuando se produce una rotura de la capa endotelial, y participa asimismo en la unión de las plaquetas entre sí. Cuando existe un déficit cuantitativo o cualitativo de esta proteína hablamos de enfermedad de Von Willebrand. Es la coagulopatía congénita más habitual. La enfermedad de Von Willebrand también puede ser adquirida, como consecuencia de la producción de autoanticuerpos contra este factor.

Deficiencias de los factores de la coagulación

Como hemos visto en la introducción, los factores de la coagulación son proteínas que intervienen en diferentes reacciones químicas cuya finalidad principal es la formación de fibrina. Todos son de síntesis hepática. Los factores II, VII, IX y X, para ser activos, necesitan la presencia de vitamina K; de ahí que se los conozca como factores vitamino-K dependientes.

Existen defectos congénitos de cada uno de los factores. La hemofilia A consiste en el déficit de factor VIII, y la hemofilia B en el de factor IX. Cuando encontramos un factor VIII o IX <1% hablamos de hemofilia grave, que cursa con una clínica hemorrágica grave. Si la actividad del factor se encuentra entre el 1 y el 5% la hemofilia se clasifica como moderada, y por encima del 5% como hemofilia leve, con complicaciones hemorrágicas menos comunes. El déficit de factor XI se conoce también como hemofilia C; las manifestaciones hemorrágicas en este trastorno son muy variables, tanto entre diferentes individuos como en un mismo individuo en distintos momentos de su vida. Se han descrito deficiencias congénitas de todos los factores: VII, V, X, II (trombina) y I (fibrinógeno).

El déficit de los factores de la coagulación también puede ser adquirido. La hemofilia adquirida es un trastorno autoinmunitario en el que se generan autoanticuerpos contra un determinado factor de la coagulación. Los más frecuentes son los anticuerpos anti-factor VIII, pero se han descrito contra todos los factores. Es una enfermedad grave, con una elevada morbimortalidad; puede aparecer a cualquier edad, aunque es más habitual en edades avanzadas.

Puesto que los factores de la coagulación se sintetizan en el hígado, es lógico observar una deficiencia de ellos en la hepatopatía crónica. Sin embargo, el factor VIII se encuentra característicamente elevado en estos pacientes.

Un déficit de vitamina K (por insuficiente ingesta alimentaria, existencia de malabsorción intestinal, tratamiento con determinados antibióticos que producen alteración de la flora bacteriana o administración de anticoagulantes orales como el acenocumarol y la warfarina) generará una deficiencia de los factores dependientes de la vitamina K (II, VII, IX y X).

Por último, en algunas situaciones graves en las que se produce una activación excesiva de la coagulación y un consumo importante de los factores, como la coagulación intravascular diseminada, puede observarse un déficit de todos ellos.

Alteraciones de la pared vascular

Ante la presencia de diátesis hemorrágica a menudo nos planteamos la posibilidad de que exista algún defecto en las plaquetas o en los factores de la coagulación. Sin embargo, no hemos de olvidarnos de la pared vascular: sus alteraciones pueden producir equimosis, petequias o sangrados mucosos de intensidad leve o moderada.

Algunas enfermedades hereditarias cursan con defectos en la pared de los vasos sanguíneos, como la enfermedad de Osler-Rendu-Weber, el síndrome de Marfan, el síndrome de Ehlers-Danlos, la osteogenia imperfecta y los hemangiomas cavernosos.

Mucho más frecuentes son los problemas vasculares adquiridos. Cuando un paciente presenta púrpura o equimosis de forma espontánea o ante traumatismos mínimos, deberá ser evaluado en busca de alguna de las enfermedades asociadas a defectos adquiridos de la pared vascular. Las más comunes son la diabetes mellitus, el síndrome de Cushing, las enfermedades autoinmunitarias (lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, artritis reumatoide, dermatomiositis, púrpura de Schönlein-Henoch) y la existencia de una paraproteína (mieloma múltiple, enfermedad de Waldenström, amiloidosis, crioglobulinemia). También en procesos alérgicos, infecciosos y por la acción de algunos fármacos pueden formarse inmunocomplejos que induzcan lesión vascular.

Trombofilia

Con este término nos referimos a la presencia de una alteración que aumenta el riesgo de aparición de trombosis.

La enfermedad tromboembólica constituye una de las principales causas de muerte en el mundo desarrollado. Además de a una considerable mortalidad, se asocia a una elevada morbilidad: paresia por ictus isquémicos no mortales, insuficiencia cardiaca asociada en la enfermedad isquémica coronaria, pérdida de visión por trombosis de los vasos retinianos, pérdidas fetales recurrentes por trombosis de la placenta y síndrome posflebítico asociado a múltiples trombosis venosas profundas.

Es ampliamente conocido que algunas condiciones clínicas se relacionan con un aumento del riesgo de trombosis: la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipinas y anti-beta-2-glucoproteína), las neoplasias sólidas y hematológicas, la inmovilización prolongada, el embarazo, la toma de anticonceptivos orales o el tratamiento hormonal en las neoplasias de mama, y el aumento de los niveles de homocisteína en sangre (en el déficit de las vitaminas B6 y B12 y de ácido fólico o por existencia del polimorfismo C677T del gen de la metilentetrahidrofolato reductasa [MTHFR]). Pero también existen alteraciones congénitas de los mecanismos anticoagulantes naturales. El déficit de proteína C, de proteína S y de antitrombina, y las mutaciones G20210A del gen de la protrombina y el factor V Leiden son alteraciones que pertenecen al grupo de la trombofilia hereditaria. Se sospechará la existencia de alguna de estas alteraciones cuando la trombosis se presente en un paciente joven, sea recurrente, se dé en una localización atípica o exista asociación familiar.

La antitrombina es una proteína sintetizada en el hígado que inhibe la trombina y los factores Xa, IXa, XIa y XIIa. El déficit congénito de antitrombina se hereda de forma autosómica dominante y se caracteriza por la ausencia de esta proteína o por la presencia de una forma disfuncional. La proteína C, también sintetizada en el hígado, al igual que su cofactor la proteína S, y ambas dependientes de la vitamina K, inactiva los factores Va y VIIIa. El déficit también puede ser antigénico o funcional, y se hereda de forma autosómica dominante en ambas proteínas. Antes de diagnosticar un déficit congénito, hay que descartar situaciones adquiridas en las que los niveles de estas proteínas estén disminuidos, como la hepatopatía crónica, el síndrome nefrótico, coagulación intravascular diseminada (CID), embarazo en el caso de la proteína S o estados inflamatorios del organismo en el caso de la proteína C. También cuando existe un déficit de vitamina K o durante el tratamiento con warfarina y acenocumarol la proteína S y la proteína C se encuentran descendidas, y durante el tratamiento con heparina disminuye la antitrombina.

El factor V Leiden es una mutación en el gen que codifica este factor, sintetizándose un factor V que es resistente a la acción inhibitoria de la proteína C. La sustitución de una guanina por una adenina en la posición 20210 del gen de la protrombina produce un incremento en los niveles de esta proteína.

También se ha demostrado que el aumento de los niveles de factor VIII se asocia a un mayor riesgo de sufrir enfermedad tromboembólica. Otras alteraciones que se han asociado a la trombosis son las disfibrinogenemias, el déficit del cofactor II de la heparina, el polimorfismo C46T del factor XII y el genotipo 4G/4G del gen del inhibidor del PAI-1, que conlleva una disminución de la actividad de esta enzima.

Diagnóstico de las alteraciones de la hemostasia

Historia clínica

El tipo de manifestaciones hemorrágicas que sufre el paciente puede orientarnos sobre la causa que las ocasiona. En las trombopatías y en las alteraciones de la pared vascular suelen producirse petequias, equimosis y hemorragias mucosas (gingivorragias, epistaxis, sangrados digestivos y genitourinarios). En los defectos de la fibrinoformación son más habituales los hemartros, hematomas, sangrados retroperitoneales, del sistema nervioso central y tras intervenciones quirúrgicas.

Pruebas de laboratorio

Como ya hemos visto, en la actualidad existe un nuevo modelo que trata de explicar el fenómeno de la hemostasia. Sin embargo, el esquema clásico sigue teniendo utilidad para interpretar los resultados de los estudios de coagulación.

Antes de iniciar la explicación de los diferentes test analíticos, merece la pena comentar un aspecto al que muchas veces se presta poca atención pero que es fundamental para poder obtener unos resultados valorables: la fase preanalítica. Es imprescindible que las condiciones de obtención de la muestra y su transporte y manejo posterior sean correctas. Para obtener la muestra debe realizarse una punción venosa lo menos traumática posible. Lo ideal sería no utilizar torniquete, pero si se usa debemos extraer la sangre lo más rápido posible para evitar la activación de la coagulación producida por la estasis venosa. La sangre deberá mezclarse con citrato sódico en una proporción adecuada, lo que impide que se desencadene la coagulación mediante el bloqueo del calcio. Para el transporte es preferible que la sangre se mantenga a temperatura ambiente y no en frío, ya que al enfriar la muestra podría activarse el factor VII. Además, la determinación analítica debe realizarse en un tiempo breve, preferiblemente inferior a 2 horas, ya que con tiempos superiores los factores de la coagulación se deterioran.

Estudio de las plaquetas

Ante la sospecha de una trombopatía se realizará un recuento plaquetario y una revisión de la morfología de las plaquetas con el microscopio óptico. La prueba clásica para estudiar su función ha sido el tiempo de hemorragia o tiempo de Ivy, que consiste en realizar un corte en la piel del antebrazo y registrar el tiempo que tarda en ceder el sangrado. Para obtener más información se dispone de los estudios de agregación plaquetaria, en los que se analiza cómo se produce la agregación en presencia de diferentes inductores. En los últimos años se han desarrollado nuevas técnicas, como el analizador de la función plaquetaria PFA-100 o la citometría de flujo.

Estudio de la fase plasmática de la coagulación

Tiempo de protrombina (TP). Explora la vía extrínseca. El resultado puede aparecer expresado en segundos, en porcentaje de actividad o como relación entre el tiempo del paciente y el de un pool de plasmas normales, siendo esta última la forma de cuantificación más correcta. El TP se prolonga cuando existe un déficit congénito de factor VII, X, V o II, un déficit de vitamina K, hepatopatía, CID o tratamiento con acenocumarol o warfarina (tabla 1).

Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) o tiempo de cefalina. Explora la vía intrínseca. Se expresa en segundos o como relación entre el tiempo del paciente y el tiempo de un plasma control conocido normal. El TTPA se prolonga en las deficiencias de calicreína y de quininógeno de alto peso molecular, el déficit congénito de los factores XII, XI, IX y VIII, cuando existen anticuerpos contra estos factores, en presencia de un anticoagulante lúpico o en el tratamiento con heparina. En consecuencia, un TTPA alargado no siempre indica la existencia de un trastorno hemorrágico, sino que puede asociarse a un mayor riesgo de trombosis (anticoagulante lúpico) o carecer de implicaciones trombóticas o hemorrágicas (déficit de calicreína, quininógeno de alto peso molecular y factor XII). El TTPA también es sensible, aunque en menor grado, al déficit de los factores de vía común (X, V, II y fibrinógeno). Puesto que en la enfermedad de Von Willebrand el factor VIII puede estar disminuido VIII (recordemos que una de las funciones del factor Von Willebrand es estabilizar el factor VIII circulante), también es posible encontrar el TTPA alargado en esta enfermedad (tablas 2 y 3). El TTPA y el TP permiten detectar la mayor parte de los trastornos hemorrágicos producidos por un defecto de los factores de la coagulación. Únicamente el factor XIII no es explorado por ninguna de estas dos pruebas.

Tiempo de trombina (TT). Está alargado en presencia de heparina o cuando existen alteraciones cuantitativas o cualitativas del fibrinógeno. En el tiempo de reptilase la trombina es sustituida por un veneno de serpiente (reptilase) que es insensible a la heparina. Si es normal, la causa de TT alargado es la presencia de heparina; si sigue alterado, lo es el fibrinógeno.

Otros estudios. En los laboratorios de hemostasia se pueden realizar otras técnicas más especializadas para diagnosticar alteraciones de la hemostasia: dosificación de los factores de coagulación, determinación de los niveles antigénicos del factor Von Willebrand y de su actividad como cofactor de la ristocetina, análisis de los multímeros de esta proteína, y técnicas para la detección de inhibidores o autoanticuerpos contra factores. En laboratorios de biología molecular se puede caracterizar la alteración genética responsable de estos trastornos.

Estudios de trombofilia

Ante la sospecha clínica de un estado de trombofilia deberán determinarse de forma ineludible la antitrombina, la proteína S, la proteína C, el factor VIII, el factor V de Leiden, la mutación G20210A del gen de la protrombina, los anticuerpos antifosfolípidos y los niveles de homocisteína. En función de la historia clínica del paciente y de los resultados de este estudio básico, se podrá ampliar la investigación a algunos de los parámetros explicados en el apartado anterior que se ha visto que presentan una relación con la trombosis (tabla 4).

Tratamiento anticoagulante

Como ya se ha comentado, la enfermedad tromboembólica es una de las principales causas de muerte en el mundo occidental y conlleva una importante morbilidad asociada. Una gran cantidad de la población se encuentra en tratamiento anticoagulante, y la cifra está aumentando de forma exponencial con el paso de los años.

Anticoagulantes orales

Hasta hace poco los únicos anticoagulantes orales disponibles habían sido la warfarina y el acenocumarol. Ambos son fármacos antivitamina K, con el mismo mecanismo de acción: bloquean el ciclo oxidación-reducción de la vitamina K, con lo que no se generan radicales CO2, que son imprescindibles para la carboxilación del ácido glutámico de los factores II, VII, IX y X; por consiguiente, estos factores quedan inactivos, sin poder realizar su función. La principal diferencia entre ellos es su semivida, de 2 días para la warfarina y de sólo unas horas para el acenocumarol. De ahí que la warfarina sea más estable; el olvido de una dosis no implica una salida del rango terapéutico. En cambio, es menos versátil, lo que puede tener importancia cuando queremos suspender el tratamiento anticoagulante para realizar un procedimiento invasivo: si el paciente toma acenocumarol, podremos realizarlo 3 días después de la suspensión, y si toma warfarina deberemos esperar al menos 5 días. Lo mismo sucede con el reinicio del tratamiento: el tiempo para alcanzar el rango terapéutico es mucho mayor con la warfarina.

Debido a su unión a proteínas plasmáticas y al metabolismo hepático, estos fármacos presentan múltiples interacciones medicamentosas y alimentarias. Los alimentos ricos en vitamina K, como los vegetales, inhiben su efecto, al igual que algunos fármacos como la rifampicina o los barbitúricos. Por el contrario, otros fármacos pueden potenciar su efecto, como la amiodarona, las sulfamidas o las cefalosporinas de última generación. También el alcohol, las hepatopatías y las diarreas producen este efecto sobre los anticoagulantes orales.

Otra de las principales características de estos fármacos es su estrecha ventana terapéutica, que conlleva la necesidad de monitorización para evitar recurrencias trombóticas o complicaciones hemorrágicas. Para efectuar esta monitorización se utiliza el tiempo de protrombina, que como hemos visto anteriormente se altera cuando existe déficit de factores dependientes de la vitamina K. Sin embargo, como los reactivos utilizados en distintos laboratorios pueden ser distintos, se creó el INR (cociente internacional normalizado), a fin de uniformar las posibles diferencias y homologar el efecto de todos los reactivos de laboratorio. El INR que se emplea como rango terapéutico en la mayoría de las patologías es 2-3. Puede ser mayor (2,5-3,5, o incluso 3-4) en el caso de válvulas cardiacas mecánicas de diseño antiguo o en pacientes que embolizan a pesar de tener un rango de anticoagulación adecuado.

Los fármacos anticoagulantes orales se emplean en la profilaxis y el tratamiento de la enfermedad tromboembólica arterial y venosa. Así, su utilización está indicada en la fibrilación auricular crónica y paroxística en pacientes mayores de 65 años y en menores de 65 años pero con factores de riesgo asociados (hipertensión arterial, diabetes, accidente cerebrovascular [ACV] o embolia previos, insuficiencia cardiaca y disminución de la fracción de eyección ventricular); prótesis valvulares mecánicas (la anticoagulación será de por vida) y biológicas (se anticoagularán durante 3 meses); cardiopatía isquémica, miocardiopatía dilatada e insuficiencia cardiaca cuando exista fibrilación auricular asociada o trombo intraventricular; ACV de origen cardioembólico; trombosis venosa profunda, embolia pulmonar e hipertensión pulmonar crónica.

La reacción adversa más frecuente de los anticoagulantes orales son las hemorragias. Sin embargo, hemos de tener en cuenta que éstas se asocian a algún factor desencadenante concreto, por lo que nunca se atribuirán exclusivamente al tratamiento anticoagulante y habrá que poner en marcha estudios diagnósticos para localizar la causa primera del sangrado. Otras reacciones adversas menos comunes son la alergia, la necrosis cutánea (cuando existe un déficit de proteína S y C asociado) y, en el caso del acenocumarol, la alopecia. Cuando necesitemos revertir el efecto del tratamiento anticoagulante porque existe una complicación hemorrágica grave o porque es necesario realizar una cirugía o procedimiento invasivo urgente, administraremos vitamina K, que es el antagonista natural de los anticoagulantes orales. Sin embargo, como su efecto es lento, si necesitamos revertir de forma inmediata, habrá que administrar además plasma fresco congelado o concentrados de complejo protrombínico comerciales.

Otros fármacos anticoagulantes

El arsenal terapéutico para tratar la enfermedad tromboembólica ha aumentado considerablemente en los últimos años (tabla 5).

Hasta hace poco, los únicos fármacos disponibles, junto con los antivitamina K, eran la heparina no fraccionada y la hirudina. La primera (heparina sódica o cálcica) ejerce su función potenciando el efecto anticoagulante natural de la antitrombina e inhibiendo así la trombina y el factor Xa. La hirudina es un inhibidor directo de la trombina, de administración parenteral, y que se asocia a una tasa considerable de complicaciones hemorrágicas.

Posteriormente aparecieron las heparinas de bajo peso molecular, que presentan fundamentalmente actividad anti-Xa y muy poca antitrombina, a diferencia de la heparina no fraccionada, por lo que el potencial hemorrágico es menor. Además se administran por vía subcutánea, por lo que no es necesaria la hospitalización para su uso.

Otro de estos nuevos fármacos es el fondaparinux, un inhibidor sintético selectivo del factor Xa. Su acción se encuentra mediada por la antitrombina, como en el caso de las heparinas. Está indicado en la profilaxis de enfermedad trombótica venosa asociada a cirugía ortopédica o abdominal y a inmovilización en pacientes no quirúrgicos, así como en el tratamiento de la trombosis venosa superficial.

Pero la auténtica revolución en el tratamiento anticoagulante se está iniciando en el momento actual, con la llegada de los nuevos anticoagulantes orales. Estos fármacos tienen una acción más predecible y una mayor ventana terapéutica que los antivitamina K y no ocasionan tantas interacciones farmacológicas ni alimentarias, por lo que tienen la gran ventaja de no necesitar monitorización. Se muestran como los posibles «sustitutos» del acenocumarol y la warfarina, aunque aún quedan algunos aspectos por aclarar, como la ausencia de antídoto, o su eficacia en los pacientes portadores de válvulas cardiacas. Los dos primeros fármacos disponibles son dabigatrán y rivaroxabán.

Dabigatrán es un inhibidor directo de la trombina. En 2008 se aprobó para su primera indicación: profilaxis primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo de cadera o rodilla programadas. La eliminación es fundamentalmente renal, por lo que debe ajustarse la dosis en los pacientes que presentan insuficiencia renal y se desaconseja su uso si el aclaramiento de creatinina es inferior a 30 mL/min. En cuanto a las interacciones medicamentosas, debe disminuirse la dosis cuando se administra juntamente con amiodarona. También ha de tenerse precaución con los inhibidores potentes de la glucoproteína P, como verapamilo o claritromicina, y está contraindicado su uso concomitante con quinidina. Dabigatrán se encuentra en desarrollo clínico para otras iniciaciones dentro del programa RE-VOLUTION. Así, en el estudio RE-LY se ha estudiado su eficacia y seguridad en la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular. El estudio RE-COVER ha analizado su papel en el tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa aguda. Asimismo, se están desarrollando estudios para analizar su eficacia en la prevención secundaria de episodios cardiacos en pacientes con síndrome coronario agudo y en la prevención secundaria de la enfermedad trombo¬embólica venosa.

Rivaroxabán es un inhibidor directo del factor Xa. La indicación aprobada es la misma que para dabigatrán. También debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal, aunque no es necesario ajustar la dosis si ésta es leve o moderada (aclaramiento de creatinina <30 mL/min), y se desaconseja su uso cuando el aclaramiento de creatinina es inferior a 15 mL/min. Rivaroxabán no está recomendado en pacientes en tratamiento con antimicóticos azólicos o inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, ya que estos fármacos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán hasta el punto de aumentar el riesgo de sufrir hemorragias. Como sucede con dabigatrán, existe un amplio programa de desarrollo de este fármaco, en el que se está estudiando su aplicación en otras indicaciones, incluida la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular.

 

RECOMENDACIONES PRÁCTICAS

• En el diagnóstico de las coagulopatías es fundamental tener en cuenta los antecedentes patológicos personales y familiares del paciente y el tipo de manifestaciones clínicas que presenta.

• Puesto que las variables de la fase preanalítica pueden condicionar el resultado del análisis, es imprescindible repetir la determinación del parámetro alterado en otra extracción diferente.

• A la hora de indicar un tratamiento anticoagulante, siempre habrá que hacer una evaluación tanto del beneficio como del riesgo que comporta.

 

Bibliografía

Bick RL, ed. Disorders of thrombosis and hemostasis. Clinical and laboratory practice, 3.ª ed. Filadelfia: Lippincott Williams and Wilkins, 2002.

Monroe DM, Hoffman M. What does it take to make the perfect clot? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006; 26: 41-48.

Vives JL, Aguilar JL, eds. Manual de técnicas de laboratorio en hematología. 3.ª ed. Barcelona: Masson, 2006.

Información adicional

  • Autor: Elisa Orna Sección de Hemostasia. Laboratorio de Hematología. Hospital Universitari «Germans Trias i Pujol». Badalona (Barcelona). Institut Català d’Oncologia
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