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Un enfoque diagnóstico de las anemias

Definición

La anemia es la alteración hematológica más frecuente en la práctica diaria. Se define como la disminución de la concentración de hemoglobina (Hb) por debajo de los 130 g/L (13 g/dL) en el varón y de los 120 g/L (12 g/dL) en la mujer (105 g/L en la embarazada), o como un descenso del hematocrito por debajo de los 0,38 L/L (38%) en el varón o de los 0,36 L/L (36%) en la mujer (0,34 L/L [34%] en la embarazada). Para evaluar una anemia en un niño, es fundamental saber si su Hb se encuentra o no dentro de los intervalos de referencia para la edad.

Clasificación según los parámetros del laboratorio

Atendiendo a los parámetros que proporcionan los contadores celulares, las anemias pueden clasificarse según dos tipos de criterio: un criterio volumétrico-morfológico, basado en el volumen corpuscular medio (VCM) de los hematíes y en su contenido en Hb (valorado por la hemoglobina corpuscular media [HCM] o su concentración [CHCM]), y un criterio más fisiopatológico, valorado a partir de la cifra de reticulocitos: una anemia con un número normal o disminuido de reticulocitos se considera una anemia de origen «central» (medular), mientras que una anemia que curse con un aumento del número de reticulocitos se considera de causa periférica (hemólisis o sangrado agudo).

Un estudio básico de anemias debe incluir una valoración de la morfología de los hematíes, un estudio de los parámetros del hierro y, muchas veces, una determinación de folatos y cobalamina. Como la anemia puede ser una manifestación más de una enfermedad subyacente, es útil disponer de una valoración de la función renal y hepática y de un marcador de la presencia o ausencia de una reacción inflamatoria, como una simple velocidad de sedimentación globular. La práctica de un aspirado medular pocas veces está indicada. Sólo en algunos tipos de anemia «central» el aspirado medular permitirá establecer un diagnóstico correcto, pero esta situación es muy poco habitual en el ámbito de la medicina primaria.

Atendiendo al VCM, las anemias se clasifican en microcíticas, normocíticas y macrocíticas. El VCM normal oscila entre los 82 y 92 femtolitros (fL) y traduce lo que en un microscopio valoraríamos como el tamaño de los hematíes. Guarda relación con su contenido en Hb, valorado por el índice de la HCM, y que en el microscopio observaríamos como un mayor o menor contenido de Hb en los hematíes.

Anemia microcítica

Se define por un valor de VCM inferior a los 82 fL e incluye distintos tipos: ferropénica, talasemia y de trastorno crónico (tabla 1).

Anemia ferropénica

Es la principal representante de las anemias microcíticas y la más común.

Los estudios en sangre total (hemograma) que permiten reconocerla se resumen en la tabla 2. La presencia de microcitosis e hipocromía son sumamente sugestivas de ferropenia, pero la ferropenia no siempre cursa con microcitosis. La microcitosis refleja la adaptación de un continente –el hematíe– a un contenido –la Hb–, por lo que es muy frecuente que en una situación de ferropenia el VCM sea aún normal. También cabe la posibilidad de que el paciente esté afectado por otro proceso que curse con macrocitosis, por lo que la normalidad del VCM sólo sería una resultante de dos o más anomalías que se compensan entre sí. Cualquiera que sea el caso, lo que finalmente debe tenerse en cuenta es que la normalidad del VCM no excluye una ferropenia. Además, la disminución del VCM también puede observarse en otros tipos de anemia (talasemias, anemia «inflamatoria»).

La hipocromía (valorada con el índice HCM) refleja la disminución en la síntesis de Hb y su contenido en el hematíe. En una situación de ferropenia, la hipocromía es más común que la microcitosis, aunque tampoco es infrecuente que en un estadio inicial la HCM sea normal. Algunos contadores celulares actuales proporcionan índices que reflejan con mayor sensibilidad la existencia de una disminución del contenido en Hb de los hematíes, como el porcentaje de hematíes hipocromos. Su aumento por encima del 2,5% indica una situación de contenido deficiente en hemoglobina, aunque también puede deberse a una anemia de origen «inflamatorio» o a una talasemia.

Algunos contadores celulares indican el contenido en Hb de los reticulocitos, que expresa la deficiencia de hemoglobina en unas células más jóvenes que los hematíes. En la anemia ferropénica la cifra global de reticulocitos es normal o baja, a menos que exista un sangrado activo. Otro índice eritrocitario importante es la amplitud de distribución eritrocitaria (ADE), una cuantificación del grado de anisocitosis. El aumento de este valor es característico pero no exclusivo de la ferropenia. Existe una forma mucho más simple de apreciar la hipocromía y las demás alteraciones propias de la ferropenia: la observación microscópica. Aunque tanto el VCM como la HCM pueden ser normales, en el frotis se observarán hematíes hipocromos y probablemente hematíes elongados (eliptocitos). La morfología eritrocitaria observada al microscopio sigue siendo un método importante para la evaluación de la anemia ferropénica.

Los estudios en suero (parámetros séricos) que definen la anemia ferropénica se resumen en la tabla 3. La hiposideremia no es un dato específico para el diagnóstico de ferropenia (también es baja en la anemia de tipo inflamatorio). La información importante es la que aporta la determinación de la sideremia y la transferrina, o capacidad total de transporte de hierro del suero (TIBC). Su cociente proporciona el índice de saturación de la transferrina: cuando existe eritropoyesis ferropénica, el descenso de la sideremia se acompaña de un aumento de la capacidad sérica de transporte de hierro, por lo que este índice, que normalmente se sitúa en un 20-40%, se reduce. Se considera que una disminución por debajo del 16% es diagnóstica de eritropoyesis ferropénica. La ferritina ofrece información sobre el estado de las reservas de hierro del organismo. Una ferritina baja revela la depleción de los depósitos de hierro, no siempre acompañada de anemia, circunstancia relativamente frecuente en mujeres premenopáusicas y en niños. En la práctica, una anemia con hipoferritinemia se cataloga como anemia ferropénica, aunque una ferritina normal no excluye la ferropenia: la ferritina es un reactante de fase aguda, y en una persona con una ferropenia real pero que sufra un proceso infeccioso o inflamatorio, la ferritina puede aumentar de la misma manera que lo hacen otros reactantes de fase aguda (excepto la transferrina, que disminuye). En un proceso inflamatorio, los parámetros del metabolismo del hierro pueden ser difíciles de interpretar. Otro parámetro relacionado con la transferrina es el llamado receptor soluble de la transferrina (rsTRF), muy abundante en la membrana de las células precursoras de la serie roja. Parte de este receptor pasa a la circulación sanguínea y puede cuantificarse. Su concentración se eleva cuando existe una ferropenia y cuando aumenta la masa de células eritroides.

A pesar de todos estos parámetros, a veces el diagnóstico de ferropenia no resulta evidente, y hay que prestar atención a la valoración cuidadosa de los índices eritrocitarios, al porcentaje de hematíes hipocromos, a la concentración de Hb en los reticulocitos o la observación al microscopio. Una saturación de transferrina o una concentración de ferritina normales no excluyen el diagnóstico. Si se dispone de la determinación del rsTRF, el cociente rsTRF/logaritmo de la ferritina puede ser de gran ayuda. Sin embargo, siempre habrá algún caso en que la duda sólo pueda resolverse si se recurre al estudio del hierro medular mediante un aspirado medular y la tinción de Perls, que pondrá de manifiesto de forma inequívoca si existen o no reservas de hierro y si éste se incorpora o no a los eritroblastos («bloqueo»).

En la anemia ferropénica ya diagnosticada pueden cometerse dos errores: el primero consiste en tratarla sin investigar su causa (aunque en un porcentaje no desdeñable de casos ésta no llegará a descubrirse). El segundo error más frecuente es instaurar un tratamiento incorrecto: utilizar un preparado inapropiado o utilizar el adecuado pero durante poco tiempo. Los principales signos de respuesta al tratamiento marcial en cualquiera de sus presentaciones se resumen en la tabla 4.

Talasemia

Es un trastorno relativamente habitual en toda la cuenca mediterránea. Cursa con unas alteraciones del hemograma que en algunos casos pueden confundirse con las de una ferropenia. Una talasemia es un déficit, total o parcial, de la síntesis de una de las cadenas de globina que constituyen la molécula de Hb. Cada tipo de talasemia recibe el nombre de la cadena que deja de sintetizarse: falta de síntesis de cadenas alfa o alfatalasemia, falta de síntesis de cadenas beta o betatalasemia, y falta de síntesis de más de una cadena, como la deltabetatalasemia. Su diagnóstico analítico puede ser ya evidente en el examen de un simple hemograma, o bien requerir las técnicas de biología molecular. El cuadro clínico oscila desde la ausencia de signos y síntomas hasta la muerte intrauterina por hidropesía fetal.

La betatalasemia menor es una alteración muy frecuente en España y en todos los países ribereños del Mediterráneo. El hemograma se caracteriza por una cifra de hematíes elevada, microcitosis, una cifra de Hb normal o algo disminuida, una ADE normal o un poco elevada, una HCM baja y una CHCM normal. El diagnóstico de laboratorio lo establece el aumento de la hemoglobina A2 (normal: ≤3,5%). La Hb fetal también puede aumentar. La ferritina y la saturación de transferrina por lo general están elevadas, aunque un valor de ferritina muy elevado debe hacer sospechar una hepatopatía o una hemocromatosis heterocigota concomitantes. La betatalasemia heterocigota es asintomática, aunque en la infancia, durante el embarazo o en el curso de infecciones el descenso de la Hb puede ser más acusado. Dada su prevalencia en nuestra área, y aún más en la población emigrante, lo fundamental es el estudio familiar y el consejo genético para evitar la betatalasemia mayor: la probabilidad de engendrar un hijo homocigoto es del 25% si ambos progenitores son heterocigotos. En la alfatalasemia, los genes de la cadena de alfaglobina están duplicados: la dotación genética normal es αα/αα. Por esta razón, el fenotipo eritrocitario y las manifestaciones clínicas de la alfatalasemia dependerán de la gravedad de la alteración genética: la deleción de un solo gen alfa (genotipo α-/αα) no se acompaña de alteraciones clínicas, mientras que la deleción de los cuatro genes alfa (genotipo --/--) provoca la muerte in utero. En cuanto a las características de los hemogramas de los portadores silentes y del rasgo alfatalasémico (α-/αα), este diagnóstico debe sospecharse ante un hemograma con microcitosis y una cifra elevada de hematíes, que no se debe a ferropenia ni a otro tipo de talasemia heterocigota y que puede encontrarse en varios miembros de la familia. La confirmación diagnóstica puede efectuarse mediante el estudio del ADN. En la deltabetatalasemia, la hemoglobina A2 es normal y la Hb fetal es elevada.

Anemia de trastorno crónico

La tercera gran causa de anemia microcítica es la llamada anemia de los trastornos crónicos o anemia «por bloqueo». Sin embargo, es mucho más frecuente que este tipo de anemia curse con un VCM normal, por lo que se comentará en el siguiente apartado.

Anemia normocítica

Se define por un VCM entre los 82 y los 92 fL. De hecho, las anemias normocíticas son, de hecho, las que se detectan con mayor frecuencia en la práctica diaria, y sus causas pueden ser muy diversas (tabla 5).

Ferropenia con deficiencia de folatos o cobalamina

Como ya se ha comentado, un VCM normal no excluye que la causa de la anemia sea una ferropenia. Del mismo modo, la deficiencia de folatos o de cobalamina puede cursar con normocitosis. La hipocromía puede ser una pista para el diagnóstico de ferropenia, y la presencia de neutrófilos con núcleo hipersegmentado (pleocariocitosis) puede ser la clave en el déficit de folatos o de cobalamina.

Anemia inflamatoria o de trastorno crónico

Se conoce también como anemia «por bloqueo». La gran mayoría de anemias normocíticas son secundarias a procesos infecciosos, degenerativos, inflamatorios y neoplásicos. Su principal característica analítica es la hiposideremia junto con el bloqueo del hierro en los depósitos medulares. Es debida a la respuesta inflamatoria del organismo, que libera a la circulación interleucina-1, interferón gamma y alfa, factor de necrosis tumoral (TNF) y hepcidina, el principal regulador de la homeostasis del hierro. Las acciones de estos mediadores sobre la médula ósea difieren, pero el resultado final es la disminución de la producción eritroide y el bloqueo del hierro en sus células de depósito. La acción de estas citocinas explica también que la concentración plasmática de eritropoyetina aumente, aunque no lo suficiente para corregir la anemia. Las manifestaciones clínicas de la anemia inflamatoria son las de la enfermedad de base. Suele ser moderada, raras veces inferior a los 80-90 g/L de Hb, con una cifra de reticulocitos normal o disminuida, aunque a veces puede estar algo aumentada. La sideremia es baja. La concentración de los reactantes de fase aguda aumenta pero la de transferrina disminuye, y su índice de saturación puede ser normal. El diagnóstico se establece cuando coexiste con un proceso infeccioso, inflamatorio o neoplásico, tras la exclusión de otras causas. La hiposideremia, hiperferritinemia y la presencia de una reacción de fase aguda sugieren el diagnóstico. Su tratamiento es el de la enfermedad de base, y raras veces llega a ser necesaria la transfusión. En algunos casos puede ensayarse el tratamiento con eritropoyetina recombinante, asegurando que no se induzca una carencia de hierro. Se ha ensayado también la administración de anticuerpos contra el TNF.

Anemia por insuficiencia renal crónica y endocrinopatías

Una anemia normocítica puede ser el resultado de una insuficiencia renal crónica o de un trastorno de tipo endocrinológico, normalmente hipotiroidismo. En la insuficiencia renal crónica se observa un patrón analítico que refleja la mala utilización del hierro (aumento de la ferritina, sideremia baja, saturación normal o baja), pero el dato más llamativo será la baja concentración de eritropoyetina, consecuencia de la lesión del parénquima renal.

Las principales diferencias entre una anemia ferropénica y la anemia de trastorno crónico se resumen en la tabla 6.

Anemia poshemorrágica aguda

También cursan con normocitosis la mayoría de anemias poshemorrágicas agudas, pero si la reticulocitosis es muy marcada, el VCM puede aumentar.

Anemia hemolítica

La mayoría de veces la anemia hemolítica es normocítica. La analítica revela el aumento de la destrucción de los hematíes: reticulocitosis, descenso de la haptoglobina, presencia de Hb libre en plasma y aumento de las LDH y la bilirrubina (tabla 7). La reticulocitosis intensa puede producir macrocitosis, pero la hemólisis no debe descartarse porque la cifra de reticulocitos sea normal (hemólisis de progenitores eritroides en algunas anemias autoinmunes o infiltración o inhibición de la médula ósea: tumores, déficit vitamínico asociado). También hay que tener en cuenta que la haptoglobina es un reactante de fase aguda, por lo que su descenso puede ser relativo y difícil de valorar si no se dispone de una determinación previa, y que el aumento de las LDH puede traducir otros tipos de destrucción tisular que nada tengan que ver con la hemólisis. Por todo ello, en algunos casos la única certeza de hemólisis la proporcionará el estudio de la semivida de los hematíes marcados con cromo 51.

Desde el punto de vista práctico, las anemias hemolíticas se han clasificado en dos grupos principales: congénitas y adquiridas.

Los principales tipos de anemia hemolítica congénita se deben a una alteración en la membrana del hematíe, como la esferocitosis hereditaria, y del contenido del hematíe, como las hemoglobinopatías y las talasemias (algunas alfatalasemias cursan con normocitosis), o las enzimopatías, la más frecuente de las cuales es el déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Los datos del hemograma no resultan demasiado llamativos, pero el frotis de sangre periférica puede revelar el diagnóstico: esferocitos (esferocitosis hereditaria), dianocitos en la hemoglobinopatía C, hematíes falciformes en la hemoglobinopatía S y excentrocitos en el déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

En cuanto a las anemias hemolíticas adquiridas, se perfilan dos grandes grupos: las anemias hemolíticas autoinmunes, debidas a un anticuerpo dirigido contra alguno de los antígenos de la membrana del hematíe, y que se ponen de manifiesto con la prueba de la antiglobulina directa (test de Coombs), y las anemias microangiopáticas, debidas a una alteración del endotelio vascular (o a la presencia de prótesis valvulares) que fragmenta los hematíes circulantes, visibles en el frotis de sangre periférica (esquistocitos), y que se acompañan de trombocitopenia.

Anemias macrocíticas

En la práctica se considera como macrocitosis un VCM superior a los 95 fL; su mayor o menor alteración puede resultar orientativa: si es superior a 110 fL, hay que pensar en una deficiencia de folatos o de cobalamina o en un síndrome mielodisplásico. Una macrocitosis no tan marcada, aparte de poder verse en estas entidades, puede deberse también a una hepatopatía, al tabaquismo, a una reticulocitosis por sangrado o hemólisis o a cualquiera de las causas recogidas en la tabla 8.

Deficiencia de folatos

La más común se debe a una dieta deficitaria en folatos. También puede producirse una folicopenia si las necesidades del organismo aumentan y el agotamiento de los depósitos (en 3-4 meses) no se compensa con la ingestión. Esta situación se observa en el embarazo, la lactancia, el hipertiroidismo, las anemias hemolíticas crónicas o enfermedades que cursan con un aumento de la eritropoyesis, o en enfermedades cutáneas muy exfoliativas. Otra causa de folicopenia es la malabsorción por alteración de la porción proximal del intestino delgado (resección intestinal alta, esprúe tropical o celiaquía o, más raramente, en la enfermedad inflamatoria intestinal o en el linfoma del tubo digestivo que afecte a esta porción). La deficiencia de folato, sérico y eritrocitario, suele entonces acompañarse de ferropenia. Diferentes situaciones clínicas pueden producir folicopenia por pérdidas excesivas, como la diálisis o la insuficiencia cardiaca. Una causa importante del déficit de folatos es la yatrógena, por interferencia farmacológica con un antagonista (trimetoprim, algunos citostáticos). El tratamiento de la deficiencia de folatos debe ser la administración de ácido fólico; en la mayoría de casos es innecesario el empleo de ácido folínico.

Deficiencia de cobalamina

Su causa más habitual es la anemia perniciosa, definida como la anemia por deficiencia de cobalamina, que aparece como consecuencia de gastritis atrófica, asociada a la presencia de anticuerpos contra el factor intrínseco y a otras enfermedades autoinmunes. Es un trastorno autoinmune en el que el órgano diana son las células parietales del fundus y del cuerpo gástrico, productoras de factor intrínseco. El resultado suele ser el descenso del pepsinógeno I, la aquilia y la hipergastrinemia, que obligan al examen endoscópico. La anemia es hiporregenerativa (reticulocitopenia) y cursa con macrocitosis y con signos de hemólisis intramedular (por eritropoyesis ineficaz): descenso de la haptoglobina y aumento de la bilirrubina y de las LDH. La anemia puede acompañarse de leucopenia y trombocitopenia. En un porcentaje elevado de casos se encuentran anticuerpos contra las células parietales gástricas, inespecíficos, otros tipos de autoanticuerpos como los dirigidos contra el factor intrínseco, altamente específicos de anemia perniciosa. Este diagnóstico obliga a la administración de cobalamina por vía parenteral de por vida y a la práctica de una gastroscopia cada 2-3 años para descartar la aparición de una neoplasia gástrica.

Hepatopatía crónica

Es frecuente encontrar una anemia macrocítica, a veces acompañada también de leucopenia y trombocitopenia, que no se deben a un déficit de cobalamina o de folatos. La mayoría de las veces son pacientes con hepatopatía crónica, en la que un trastorno en la utilización de los folatos puede desempeñar un papel secundario en la génesis de la anemia, que tiene un origen multifactorial. El alcohol produce macrocitosis por toxicidad directa sobre los precursores medulares y por interferencia con la utilización de los folatos. El aumento de la concentración sanguínea de sales biliares y de colesterol también puede producir macrocitosis, por incorporación de lípidos a la membrana del hematíe.

Otras

Ante una macrocitosis moderada, debe descartarse asimismo una anemia hemolítica con reticulocitosis intensa, hipotiroidismo, mielodisplasia, leucemia o una hipoplasia o aplasia medular. El tabaco también puede producir macrocitosis por inactivación de la vitamina B12. Asimismo, con cierta frecuencia se observa una ligera macrocitosis en la neumopatía obstructiva. En pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana, debe tenerse en cuenta el papel que pueden tener la propia enfermedad y los antirretrovirales en el origen de la macrocitosis.

Anemias regenerativas y arregenerativas

Por otra parte, las anemias pueden clasificarse desde el punto de vista de su mecanismo fisiopatológico en regenerativas o arregenerativas, según el recuento de reticulocitos. Cuando la médula ósea no puede regenerar la anemia mediante precursores eritroides se constata una cifra baja de reticulocitos (tabla 9). Por el contrario, si la médula ósea tiene una capacidad regenerativa intacta responderá a la anemia produciendo un mayor número de precursores eritroides, lo que dará lugar a una reticulocitosis periférica (tabla 10). Aunque el listado no pretende ser exhaustivo, en la tabla 11 se recogen las principales causas de anemia atendiendo a si son o no regenerativas y a su VCM.

Comentario final

A pesar del profundo análisis automatizado que pueden realizar hoy en día los contadores celulares, no hay que perder de vista una serie de hechos avalados por la práctica diaria. Primero, que una observación atenta de una simple extensión de sangre periférica puede evidenciar la causa de la anemia. Segundo, que una anemia siempre debe estudiarse en el contexto del resto de hemograma; es muy distinto el enfoque ante un descenso aislado de la Hb o ante una pancitopenia periférica. Y tercero: nunca debe olvidarse que la anemia puede no ser sino una manifestación de otra enfermedad o alteración, como la insuficiencia renal crónica, el hipotiroidismo, una enfermedad inflamatoria o neoplásica, y que sin la integración de todos los datos clínicos y analíticos puede ser difícil llegar a un diagnóstico etiológico.

RECOMENDACIONES PRÁCTICAS

• La anemia puede ser la consecuencia de otra enfermedad y revelar su presencia (por ejemplo, de una insuficiencia renal).

• La ferropenia no siempre cursa con microcitosis, ni la deficiencia de folatos o de cobalamina cursa con macrocitosis.

• No investigar la causa de una ferropenia puede tener graves consecuencias para el paciente (neoplasias digestiva o ginecológica).

• Disponer de un parámetro de reacción de fase aguda (la velocidad de sedimentación globular, por ejemplo) resulta extremadamente útil para la valoración de una anemia normocítica.

• Los parámetros habituales de hemólisis (reticulocitosis, haptoglobina baja) pueden ser normales en algunos casos de anemia hemolítica.

• El examen al microscopio de un frotis de sangre periférica aporta información muy importante.

Bibliografía

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Información adicional

  • Autor: J. Juncà Servicio de Hematología. Institut Català d’Oncologia. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona (Barcelona)
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