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Epidemiología e historia natural de la hepatitis C

Objetivos de aprendizaje:
- ¿Es la hepatitis C un problema de salud importante?
-¿Cómo se transmite la hepatitis C?
- ¿Cuál es su evolución natural?


Recomendaciones para la práctica clínica:
-La hepatitis C es un grave problema de salud pública.
- En España se estima que hay más de medio millón de casos sin diagnosticar, por lo que debemos prestar atención a los pacientes con factores de riesgo, como los antecedentes de drogadicción parenteral o la transfusión de hemoderivados.
- Aunque en muchos casos la evolución es benigna, existe un porcentaje significativo de pacientes que pueden desarrollar cirrosis, enfermedad hepática terminal y cáncer de hígado, por lo que los pacientes con hepatitis C deben ser remitidos al hepatólogo para su evaluación y valoración de tratamiento.

 

EPIDEMIOLOGÍA DE LA HEPATITIS C
1. Prevalencia e incidencia
La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es un problema de salud mundial, y actualmente es la primera causa de hepatopatía crónica y de trasplante hepático en los países occidentales. Se estima que entre el 1 y el 5% de la población mundial está infectada por el VHC, lo que supone casi 200 millones de individuos. La prevalencia varía según el área geográfica estudiada. En Estados Unidos existen más de 2 millones de personas infectadas. Egipto es una de las zonas con mayor prevalencia (9%), que puede alcanzar hasta el 50% en zonas rurales. En Europa las estimaciones de prevalencia oscilan entre el 0,4 y el 3%, lo que supone unos 9 millones de personas afectadas. Si atendemos a la distribución de los índices de prevalencia en Europa, podemos observar que siguen un gradiente norte-sur. En el norte la prevalencia no supera el 1%, en Europa central oscila entre el 1 y el 1,5%, mientras que en la zona meridional alcanza el 2%. En la Europa del Este los datos son limitados (tabla 1).
En nuestro país no existen datos consistentes de prevalencia de infección por el VHC. Los datos más recientes se obtuvieron en un estudio realizado en 2002. Aproximadamente, se estima que alrededor del 2,5% de los adultos españoles mayores de 25 años tienen evidencia serológica de infección por el VHC. La prevalencia varía según la zona geográfica estudiada. También existen diferencias entre grupos poblacionales concretos: la prevalencia en individuos adictos a drogas por vía intravenosa alcanza el 80%, y en la mayor parte de los casos la infección se contrae en el primer año de drogadicción. Si se evalúan los resultados por grupos de edad, podemos observar que la prevalencia aumenta con la edad. Existe un pico en el grupo de edad comprendido entre los 25 y los 45 años, que incluye pacientes que se infectaron fundamentalmente por el uso de drogas. Antes de los 20 años la prevalencia es muy baja, porque a esta edad las prácticas de riesgo parenteral y sexual están casi ausentes. El segundo pico se sitúa a partir de los 65 años, y la mayoría de estos pacientes se habría infectado por transfusiones (antes de 1990) o por el uso de material no desechable inadecuadamente esterilizado.
En resumen, en España puede haber alrededor de 800.000 personas portadoras de anticuerpos frente al VHC, de las que el 70% serían infecciones crónicas con viremia persistente. Un elevado porcentaje de estos pacientes permanece sin diagnosticar.
La incidencia de la hepatitis C es más difícil de estimar debido a que la mayor parte de las infecciones agudas pasan desapercibidas y existe una infranotificación de los casos. En 1977 se notificaron 6,82 casos por 100.000 habitantes, 2,3 casos en 2003 y 1 caso en 2006. Esta reducción de la incidencia es debida a la disminución de los factores de riesgo para la infección por el VHC.

2. Epidemiología molecular
En la actualidad existe una gran diversidad geográfica en la distribución de los genotipos y subtipos del VHC (figura 1). Dicha variabilidad se puede explicar por los movimientos poblacionales, las transfusiones contaminadas o el uso de drogas por vía parenteral. En España, numerosos estudios han demostrado que el genotipo más prevalente es el 1 (64,1-68,3%), seguido por el genotipo 3 (18,5-20,9%). Los genotipos 2 (3,1%), 4 (11,6%) y 5 (0,3%) aparecen con menor frecuencia en nuestra área.

3. Factores de riesgo
La transmisión del VHC tiene lugar por vía parenteral. Antes de 1991 los mecanismos principales de contagio eran la transfusión de sangre o hemoderivados, los procedimientos medicoquirúrgicos con material no desechable e inadecuadamente esterilizado y la drogadicción por vía intravenosa.
Desde que en 1991 se estableció el cribado sistemático de la sangre y los hemoderivados en los países industrializados, se ha erradicado prácticamente la transmisión del VHC por esta vía. El riesgo de contagio es inferior a 1/200.000 y se relaciona con el «periodo ventana» de la infección, en el que todavía no han aparecido los anticuerpos frente al VHC (Ac-VHC). En algunos países como España, para reducir aún más este riesgo, se ha introducido la determinación de ARN-VHC en muestras que contienen sueros de 16-24 donantes. Si el resultado es positivo, se debe investigar cada uno de los donantes. Con esta técnica el riesgo de infección se sitúa entre 0,1 y 2,33 por millón de donaciones.
La hospitalización puede ser una causa de transmisión del VHC. En un estudio retrospectivo realizado en España, los principales factores de riesgo fueron la hospitalización (74,5%), los procedimientos dentales (85,1%), el uso de jeringuillas (61,7%) y la cirugía previa (59,5%). En 2005 se publicó un estudio prospectivo realizado en el hospital Clínic de Barcelona, que incluyó a todos los pacientes sin Ac-VHC ingresados en la unidad de hepatología. Se analizaron 1.301 pacientes, de los que 6 (0,46%) adquirieron la infección por el VHC. Los estudios filogenéticos demostraron que 3 pacientes con hepatitis C que compartían habitación con los nuevos infectados fueron la fuente en 3 de los casos, y 1 paciente que recibía cuidados por la misma enfermera en el caso restante. Los factores de riesgo más importantes fueron la duración de la hospitalización y el tener un compañero de habitación con hepatitis C. La infección por el VHC en pacientes hemodializados es otro ejemplo evidente de transmisión nosocomial. En la actualidad, la separación entre pacientes VHC positivo y negativo en las unidades de diálisis, así como el cumplimiento estricto de las precauciones universales para el personal sanitario, han tenido como consecuencia que los casos nuevos de hepatitis C sean un hecho aislado. Se han descrito también casos de hepatitis C relacionados con intervenciones quirúrgicas y exploraciones endoscópicas.
Una de las causas más frecuentes de contagio de la hepatitis C es la drogadicción. La transmisión se produce por el uso compartido de jeringuillas y agujas, o al inhalar cocaína, por las lesiones que se producen en la mucosa nasal. Como ya se ha comentado previamente, la prevalencia de infección por el VHC aumenta según el periodo de tiempo del hábito de drogadicción. Actualmente, la incidencia de hepatitis C entre los adictos a drogas por vía parenteral (ADVP) parece haber disminuido en nuestro país. Ello se debe a los programas para dispensar jeringuillas de forma gratuita, a los programas de sustitución por metadona y al miedo a infectarse por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
La transmisión sexual es muy poco frecuente en parejas estables (<5%). El riesgo de transmisión es mayor al aumentar el número de parejas sexuales, especialmente si dichas parejas están coinfectadas por el VIH. Las relaciones sexuales no protegidas entre varones homosexuales también facilitan la infección por el VHC. En todos estos casos el uso del preservativo cobra especial importancia. Sin embargo, los métodos de barrera no se recomiendan en las parejas estables sin coinfección por ele VIH.
Otras vías descritas de contagio de la hepatitis C incluyen los tatuajes o la colocación de piercings en los establecimientos que no cumplen con las prácticas adecuadas de esterilización.


HISTORIA NATURAL DE LA HEPATITIS C

1. Hepatitis aguda
La infección por el VHC produce una hepatitis aguda. El periodo de incubación es de unas 8 semanas. En la mayor parte de los casos se trata de una infección asintomática o poco sintomática (los síntomas aparecen en menos del 25% de los pacientes). Lo más habitual en estos casos es la presencia de astenia, anorexia, síntomas digestivos (náuseas y vómitos) e ictericia. La aparición de formas fulminantes es excepcional. Las transaminasas suelen elevarse en las primeras semanas tras el inicio de la infección. El ARN del VHC se puede detectar dentro de los primeros 15 días tras el contagio. Sin embargo, el desarrollo de Ac-VHC es más tardío y no aparece generalmente hasta la octava semana después de la infección, pudiendo persistir de por vida incluso tras la resolución espontánea o tras la curación con tratamiento antiviral.
Después de la infección aguda, sólo en el 15-20% de los casos se produce una resolución espontánea de la infección. Diversos factores se han asociado con la posibilidad de curación: edad <25 años, sexo femenino, raza blanca, etc. Sin embargo, en los últimos años, con la aparición de los análisis genómicos, un nuevo factor ha cobrado una gran relevancia: los polimorfismos del gen de la IL28B. Varios estudios han demostrado que los pacientes portadores del genotipo CC tienen más probabilidades de aclaramiento de la infección por el VHC que los portadores de los polimorfismos CT o TT. En 2010 se publicó un estudio en el que se analizaron estos polimorfismos en una cohorte de 190 mujeres infectadas por el VHC después de recibir inmunoglobulina anti-D. En 136 casos se pudo disponer de los datos clínicos y del genotipo de la IL28B. El aclaramiento viral espontáneo fue más común en las pacientes portadoras del genotipo CC (64%), frente al CT (24%) o el TT (6%). Además, la ictericia fue más frecuente en el primer grupo. En estos casos no hubo relación entre ictericia y curación, pero entre las pacientes CT y TT la ictericia durante el episodio agudo se asoció a mayores probabilidades de curación espontánea. En otro estudio, la observación de unos niveles de IP-10 inferiores a 540 pg/mL permitió identificar a los pacientes con mayores probabilidades de curación.

2. Hepatitis crónica
La hepatitis crónica se define como la persistencia del ARN del VHC durante un periodo superior a 6 meses tras el inicio de la infección. La historia natural de los pacientes con hepatitis C crónica es muy heterogénea, y abarca desde los pacientes que mantienen cifras normales de transaminasas y lesión hepática mínima durante años hasta los que desarrollan cirrosis o carcinoma hepatocelular (CHC).
Definir la historia natural de una enfermedad como la hepatitis C crónica no es fácil. En primer lugar, en muchos casos no se conoce la fecha exacta de la infección. Asimismo, es difícil estudiar una cohorte de pacientes sin tratamiento durante un largo periodo de tiempo y recoger todos los posibles factores de riesgo. Por ello, hoy en día disponemos mayoritariamente de estudios retrospectivos. Además, realizar biopsias hepáticas seriadas para observar la evolución de la fibrosis no es aceptable para muchos pacientes.
En 2010 se publicó un metaanálisis sobre 57 estudios que evaluaban la historia natural de la hepatitis C. Incluyó 5 cohortes de pacientes con hepatitis postransfusional, 10 de donantes de sangre y 4 de infecciones adquiridas en la comunidad. La progresión estimada a cirrosis después de 20 años en estos grupos de pacientes fue del 24, el 4 y el 7%, respectivamente, y del 22% en el resto de los estudios. Estos índices fueron mayores en los estudios transversales, probablemente por la existencia de sesgos en la selección de los pacientes. En un estudio alemán, en el que se incluyó a 1.883 mujeres infectadas con inmunoglobulina contaminada, el 0,5% de éstas desarrolló cirrosis después de 25 años, y en otro estudio realizado en 376 mujeres irlandesas se observó que el 51% tenía fibrosis hepática 17 años después, pero sólo el 2% tenía cirrosis. Además de las diferencias metodológicas, lo que se puede concluir es que existe una ratio diferente de progresión a cirrosis que podría explicarse por la existencia de distintos cofactores.

2.1 Factores que influyen en la progresión a cirrosis
Para una mejor compresión vamos a clasificarlos en factores modificables y no modificables.

2.1.1 Factores modificables
El consumo de alcohol es uno de los factores que más influyen en la progresión de la hepatitis crónica por el VHC, sobre todo cuando es superior a 50 g/día. Un metaanálisis demostró un riesgo relativo de cirrosis de 2,3 en los pacientes con una ingesta de alcohol significativa, frente a los no bebedores. Los mecanismos por los que el alcohol agrava la hepatitis C no están bien establecidos. Se ha sugerido que el estrés oxidativo, la esteatosis hepática, el incremento de los depósitos de hierro, la intensidad de la apoptosis e incluso un aumento de la carga viral C podrían relacionarse con una peor evolución.
La sobrecarga férrica leve o moderada aparece en el 30-40% de los pacientes con hepatitis C, y se ha asociado también a la progresión de la fibrosis. La sobrecarga férrica se asocia a la esteatosis inducida por el genotipo 3, mientras que en otros genotipos parece reflejar un estadio más avanzado de la enfermedad. No se ha podido demostrar ninguna asociación entre las mutaciones heterocigotas C282Y o H63D HFE y la fibrosis avanzada. Varios autores han propuesto realizar flebotomías a los pacientes con hepatitis C y sobrecarga férrica, porque parecen reducir los niveles de ALT y, en algunos casos, mejoran la respuesta al tratamiento.
El hábito tabáquico se ha asociado a un mayor riesgo de CHC en pacientes con hepatitis B crónica, y se ha sugerido también que es un factor independiente de progresión a cirrosis en pacientes con hepatitis C. Por su parte, en un estudio prospectivo, el cannabis se ha asociado a un efecto profibrogénico. En algunos estudios retrospectivos el uso diario de cannabis se asoció a fibrosis en estadios avanzados.
Otros factores que se han relacionado estrechamente con la progresión de la hepatitis C son el síndrome metabólico, la esteatosis y la diabetes mellitus. La esteatosis, ya sea producida por factores metabólicos o virales, se ha asociado a un desarrollo más rápido de fibrosis, mayor incidencia de CHC y peor respuesta al tratamiento. En los pacientes portadores del genotipo 3, la esteatosis puede aparecer en ausencia de obesidad o resistencia a la insulina, y se resuelve al erradicar el virus tras el tratamiento antiviral. En los enfermos con otros genotipos, la esteatosis suele asociarse a la obesidad o a trastornos metabólicos. Por otra parte, la fibrosis hepática se relaciona con mayores cifras de glucosa en sangre. En un estudio realizado en 710 pacientes, la elevación de los niveles séricos de glucosa se asoció a estadios más avanzados de fibrosis. Una crítica a los estudios transversales está relacionada con el hecho de que la cirrosis puede inducir alteraciones en la glucemia, lo que introduce un factor de confusión entre fibrosis y diabetes mellitus. Sin embargo, en algunos estudios la relación coexiste incluso si se excluyen los pacientes con cirrosis.
La coinfección por otros virus es otro factor que cabe considerar cuando se analiza la historia natural de la hepatitis C. La coinfección con el virus de la hepatitis B (VHB) no es muy frecuente. Generalmente, ocurre en individuos con antecedentes de transfusión de sangre o drogadicción. Los pacientes coinfectados por el VHB-VHC suelen presentar una mayor elevación de las transaminasas y un mayor riesgo de desarrollar cirrosis y CHC. Sin embargo, la infección oculta por el VHB no parece acelerar la progresión de la hepatitis C, aunque sí aumenta el riesgo de aparición de CHC. La coinfección con el VIH sí tiene un efecto negativo sobre la historia natural de la hepatitis C, que se traduce en una progresión más rápida a cirrosis, fallo hepático y CHC. El número de linfocitos CD4 es un factor determinante en la progresión de la hepatitis C: si es inferior a 200 células/mm3, el riesgo de muerte por una causa relacionada con la enfermedad hepática es casi 7 veces mayor a la de los pacientes con recuentos superiores. El riesgo más elevado se daría en los pacientes de mayor edad en el momento de la infección, los que consumen más de 50 g de alcohol al día y en los que presentan cifras de linfocitos CD4 inferiores a 200. Respecto al efecto del tratamiento antirretroviral, existen datos controvertidos: por una parte, la reconstitución inmune puede producir un mayor componente inflamatorio y, además, no se puede olvidar el mayor riesgo de toxicidad hepática descrito en pacientes VIH positivos coinfectados por el VHC. Sin embargo, muchos estudios han descrito una mejoría de la lesión hepática con el tratamiento anti-VIH y el aumento subsiguiente de la cifra de linfocitos CD4.
Los niveles de ALT se han utilizado como marcador de inflamación hepática. Sin embargo, su relación con el estadio de fibrosis es controvertida. Aunque, en general, los pacientes con transaminasas persistentemente normales tienen menor inflamación y fibrosis en la biopsia, esto no ocurre en todos los casos. En un estudio que incluyó 691 pacientes con transaminasas normales, sólo el 17% tenía una histología normal o de cambios mínimos. La mayor parte de los enfermos tenía una enfermedad leve, pero el 1% tenía cirrosis. Por otra parte, los pacientes con transaminasas 5 veces por encima del valor normal parecen tener mayores posibilidades de evolución a cirrosis.

2.1.2. Factores no modificables
La edad en el momento de la infección es uno de los factores más importantes en la evolución de la enfermedad, de forma que se estima que el riesgo de progresión por año en los pacientes de 61-70 años de edad es 300 veces superior que el de los individuos entre 21 y 40 años. Se ha sugerido que ciertas alteraciones inmunológicas o una mayor vulnerabilidad a algunos factores ambientales, como el estrés oxidativo, podrían ser la causa de esta peor evolución. Los niños infectados de forma vertical o perinatal tienen, por el contrario, una progresión muy lenta de la fibrosis hepática y se comportan como inmunotolerantes. Recientemente, se ha publicado un estudio con 733 niños infectados. Se dispuso de la biopsia hepática en 180 pacientes, y sólo en 8 casos se encontraron datos de cirrosis (aproximadamente el 4%).
A pesar de que la prevalencia de la hepatitis C es similar en ambos sexos, la progresión a cirrosis y el riesgo de CHC es mayor en los varones. Incluso ajustando el riesgo por otro factores, como la ingesta de alcohol, la obesidad y la resistencia a la insulina, y la sobrecarga férrica, los hombres tienen un riesgo 2,5 veces superior que las mujeres de desarrollar cirrosis. Una de las posibles explicaciones puede estar relacionada con el potencial efecto antifibrogénico de los estrógenos. Por otro lado, numerosos estudios indican que a pesar de que los pacientes afroamericanos tienen una mayor prevalencia de infección e incidencia de CHC y una peor respuesta al tratamiento, tienen paradójicamente menor probabilidad de evolución a cirrosis. Por último, se han llevado a cabo numerosos intentos para identificar los factores genéticos que pudieran estar implicados en la evolución de la hepatitis C, y se han documentado polimorfismos que regulan la síntesis de citocinas, factores fibrogénicos y proteínas inmunorreguladoras. Sin embargo, la mayor parte de dichas asociaciones se basa en muestras de pequeño tamaño, con falta de reproducibilidad y sin estratificación por otros factores de riesgo.
Hasta ahora se han revisado los factores dependientes del huésped. Respecto a los factores virales, no se ha podido demostrar que el genotipo o la carga viral se relacionen con la progresión de la enfermedad. Los mecanismos por los que el VHC induce fibrosis pueden ser directos e indirectos. Por una parte, el virus daría lugar a una respuesta inmune y la consecuente inflamación crónica, que producirían finalmente la muerte del hepatocito. Sin embargo, el VHC podría ejercer una acción citopática directa, porque se ha demostrado que la proteína del core es capaz de promover estrés oxidativo, esteatosis y apoptosis, lo que tendría como consecuencia la activación de las células estrelladas y, por tanto, el desarrollo de fibrosis.

3. Historia natural de la cirrosis
La progresión de hepatitis crónica a cirrosis suele ser un fenómeno silente. En este sentido, en algunos pacientes el primer episodio de descompensación o la aparición de un CHC es el motivo del diagnóstico de la infección por el VHC. Cuando se considera la historia natural de la cirrosis, hay que tener en cuenta que la evolución y la supervivencia de los pacientes con una cirrosis compensada son muy diferentes a las de aquellos que ya han presentado un episodio de descompensación (ascitis, hemorragia por hipertensión portal, encefalopatía hepática o síndrome hepatorrenal) (figura 2). Así, la probabilidad de supervivencia a los 5 años es del 90% en los pacientes cirróticos compensados, y menor del 50% en los descompensados. La probabilidad acumulada de presentar un episodio de descompensación es de aproximadamente un 5% por año.
En 2006 se publicó un estudio en 214 pacientes con cirrosis por VHC y grado funcional A de Child, con un seguimiento durante 17 años. El 32% de los pacientes desarrolló CHC, el 23% ascitis, el 6% hemorragia digestiva y el 1% encefalopatía hepática. La incidencia anual de aparición de CHC fue del 3,6%, y la tasa anual de mortalidad del 4%. Por otra parte, en 2004 se realizó en Barcelona un estudio para observar la evolución de 200 pacientes con cirrosis por el VHC que ingresaban a causa de un primer episodio de descompensación. La media del periodo de seguimiento fue de 3 años. La descompensación más frecuente fue la aparición de ascitis (48%), seguida por la hemorragia secundaria a hipertensión portal (32,5%). Treinta y tres pacientes (16,5%) desarrollaron CHC y 85 (42,5%) fallecieron. La probabilidad de supervivencia después de la aparición de la primera descompensación fue del 81,8% al año y del 50,8% a los 5 años. En la figura 3 se resume la historia natural de la hepatitis C.


Bibliografía
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Missiha SB, Ostrowski M, Heathcote J. Disease progression in chronic hepatitis C: modifiable and nonmodifiable factors. Gastroenterology. 2008; 134: 1.699-1.714.
 

Información adicional

  • Autor: Miriam Romero, Javier García-Samaniego. Unidad de Hepatología. Hospital «Carlos III». CIBERehd. Madrid
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