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Yoshinori Oshumi se lleva el Nobel de Fisiología y Medicina 2016 por sus descubrimientos de los mecanismos de la autofagia

El Premio Nobel de Fisiología y Medicina 2016 ha sido otorgado al descubridor de los mecanismos de la autofagia, un proceso fundamental para degradar y reciclar componentes celulares. Se trata de Yoshinori Oshumi (1945, Japón), investigador y profesor de la Universidad de Tokio.

La palabra autofagia se origina de las palabras griegas auto, que significa "sí", y phagein, que significa "comer". Por lo tanto, la autofagia denota "autoalimentación". Este concepto surgió durante la década de 1960, cuando los investigadores observaron por primera vez que la célula podría destruir sus propios contenidos encerrándolos en las membranas, formando vesículas que son transportadas a un compartimiento de reciclaje, llamado lisosoma, para su degradación. Un proceso complejo del que se sabía poco hasta que, en una serie de brillantes experimentos en la década de 1990, Yoshinori Oshumi utilizó levadura de panadero para identificar genes esenciales para la autofagia. A continuación, pasó a dilucidar los mecanismos subyacentes de la autofagia en la levadura y mostró que la este complejo mecanismo es similar al que se produce en las células humanas.

Los descubrimientos de Oshumi condujeron a un nuevo paradigma en la comprensión de cómo la célula recicla su contenido. Gracias a Oshumi y a otros investigadores que han seguido sus pasos, ahora sabemos que la autofagia controla importantes funciones fisiológicas en las que los componentes celulares necesitan ser degradados y reciclados. La autofagia puede proporcionar con rapidez combustible para energía y “bloques de construcción” para la renovación de los componentes celulares, y por lo tanto es esencial para la respuesta celular a la inanición y otras situaciones de estrés. Por ejemplo, después de una infección, la autofagia puede eliminar bacterias y virus atrincherados en el interior de las células. La autofagia también contribuye al desarrollo embrionario y a la diferenciación celular. Y las células también utilizan la autofagia para eliminar las proteínas y orgánulos dañados, un mecanismo de control de calidad que es fundamental para contrarrestar las consecuencias negativas del envejecimiento.

El mal funcionamiento del proceso de autofagia también se ha relacionado con la enfermedad de Parkinson, la diabetes tipo 2 y otros trastornos frecuentes en los ancianos, y las mutaciones en los genes relacionados con la autofagia pueden causar enfermedad genética y cáncer. De hecho, actualmente hay en curso importantes líneas de investigación destinadas a desarrollar fármacos dirigidos a modificar el proceso de autofagia en diversas enfermedades.

Degradación: Una función central en todas las células vivas
A mediados de la década de los cincuenta los científicos descubrieron un nuevo compartimento celular que contiene enzimas que digieren proteínas, carbohidratos y lípidos. Este compartimiento especializado se conoce como lisosoma y funciona como una estación de trabajo para la degradación de ciertos constituyentes celulares. El científico belga Christian de Duve fue galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1974 por el descubrimiento de los lisosomas. Nuevas observaciones llevadas a cabo durante la década de 1960 mostraron que en el interior de los lisosomas a veces se podían encontrar grandes cantidades de contenido celular, e incluso orgánulos enteros. Por tanto, la célula parecía tener una estrategia para la entrega de estos materiales a los lisosomas. Los estudios microscópicos y bioquímicos revelaron la existencia de un nuevo tipo de vesícula destinada al transporte de componentes celulares a los lisosomas para su degradación (Figura 1). Christian de Duve, el descubridor del lisosoma, acuñó el término autofagia para describir este proceso. Las nuevas vesículas fueron nombrados autofagosomas.

figura 1

Durante los setenta y los ochenta los investigadores profundizaron en otro sistema utilizado para degradar las proteínas, el proteasoma. Dentro de este campo de investigación Aaron Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose fueron galardonados con el Premio Nobel de Química 2004 por el descubrimiento de la degradación de proteínas mediada por ubiquitina. Sus trabajos mostraron que el proteasoma degrada las proteínas de manera eficiente una a una, pero no explicaba cómo la célula se deshace de los complejos de proteínas más grandes y desgastados, los orgánulos. ¿Podría el proceso de autofagia ser la respuesta? Y, si es así, ¿cuáles eran los mecanismos?

Un experimento innovador
Yoshinori Oshumi inició sus investigaciones relacionadas con la autofagia en 1988, concretamente sobre la degradación de proteínas en la vacuola, un orgánulo que corresponde a los lisosomas existentes en células humanas. Las células de levadura son relativamente fáciles de estudiar y por lo tanto a menudo se utilizan como modelo para las células humanas.

Pero Oshumi se enfrentó a un reto importante; las células de levadura son pequeñas y sus estructuras internas no se distinguen fácilmente bajo el microscopio y por lo tanto no estaba seguro de si la autofagia existía en este organismo. Oshumi razonó que si se podía interrumpir el proceso de degradación en la vacuola mientras que el proceso de autofagia estaba activo, entonces los autofagosomas deberían acumularse dentro de la vacuola y hacerse visibles bajo el microscopio.

Por lo tanto, cultivó una levadura mutante que carece de las enzimas de degradación vacuolar y al mismo tiempo estimuló la autofagia de las células. Los resultados fueron sorprendentes. En cuestión de horas, las vacuolas se llenan Figura 2de pequeñas vesículas que no habían sido degradadas (Figura 2). Las vesículas eran autofagosomas y el experimento de Oshumi demostró que existe autofagia en células de levadura. Pero, aún más importante, ahora tenía un método para identificar y caracterizar los genes clave involucrados en este proceso. Oshumi publicó los resultados en 1992.

Oshumi sacó aún más partido de sus cepas de levadura manipuladas, en las cuales los autofagosomas se acumulaban durante la inanición. Una acumulación que no debería producirse si los genes importantes para la autofagia fueran inactivados. Para probarlo, Oshumi expuso las células de levadura a una sustancia química en la que introdujo al azar mutaciones en muchos genes, y luego indujo la autofagia. Su estrategia funcionó y tan sóloun año después de su descubrimiento de la autofagia en la levadura, Oshumi había identificado los primeros genes esenciales para la autofagia. En sus estudios posteriores, las proteínas codificadas por estos genes fueron caracterizadas. Los resultados mostraron que la autofagia es controlada por una cascada de proteínas y complejos de proteínas, cada una de las cuales regula una etapa distinta de la iniciación y formación del autofagosoma (Figura 3).

Después de la identificación de los mecanismos de la autofagia en la levadura, quedaba aún una cuestión clave por responder. ¿Había un mecanismo correspondiente para el control de este proceso en otros organismos? Pronto se hizo figura 3evidente que mecanismos prácticamente idénticos operan en nuestras células, y las herramientas necesarias para investigar la importancia de la autofagia en los seres humanos ya estaban disponibles.

 

Publicaciones clave:

Takeshige, K., Baba, M., Tsuboi, S., Noda, T. y Ohsumi, Y. (1992). La autofagia en levaduras demostró con proteinasa - mutantes y condiciones deficientes para su inducción. Journal of Cell Biology 119, 301 a -311

Tsukada, M. y Ohsumi, Y. (1993). Aislamiento y caracterización de la autofagia - mutantes defectuosos de Saccharomyces cervisiae. FEBS Letters 333, 169--174

Mizushima, N., Noda, T., Yoshimori, T., Tanaka, Y., Ishii, T., George, M. D., Klionsky, D. J., Ohsumi, M. y Ohsumi, Y. (1998). Un sistema de conjugación de la proteína esencial para la autofagia. Naturaleza 395, 395--398

Ichimura, Y., Kirisako T., Takao, T., Satomi, Y., Shimonishi, Y., Ishihara, N., Mizushima, N., Tanida, I., Kominami, E., Oshumi, M., Noda , T. y Ohsumi, Y. (2000). Un ubiquitina - como el sistema de media lipidación proteína. Naturaleza, 408, 488 a -492

 

Copyright: "The 2016 Nobel Prize in Physiology or Medicine - Press Release". Nobelprize.org.Nobel Media AB 2014. Web. 3 Oct 2016. <http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2016/press.html>

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  • Modificado por última vez en Martes, 04 Octubre 2016 07:54
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